成都市新型冠状病毒肺炎康复期患者出院后2 年实验室及影像学检查复诊结果分析

赵本南，杜 清，康 俊，刘大凤，张 玲，兰丽娟，袁 媛

（1.成都市公共卫生临床医疗中心内科，四川 成都 610061；2.成都医学院第一附属医院感染科，四川 成都 610513）

较多证据表明，感染新型冠状病毒（SARS-CoV-2，简称新冠病毒）可对患者多个器官和系统造成长期影响［1-3］，且大部分研究观察时间终点为出院或康复后1 年［4-6］。近期，武汉超过1 000 例患者出院后2 年的随访结果在《柳叶刀-呼吸病学》上发表［7］，主要报道了新型冠状病毒肺炎（简称新冠肺炎）患者康复后远期的后遗症状、心理健康情况及肺功能随访结果。鉴于目前对新冠肺炎康复者1年以上的跟踪随访报道较少，笔者总结了成都市新冠肺炎患者出院后2 年的血实验室检查、心脏彩超及胸部高分辨率CT 检查结果，旨在为评估新冠肺炎既往感染者远期恢复情况提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

截至2022 年5 月，纳入在大陆感染患病且治愈出院后1、2 年（684～772 d）均到成都市公共卫生临床医疗中心复诊的29 例成年新冠肺炎既往感染者为研究对象。

1.2 方法

采用随访观察研究方法，收集研究对象出院后1、2 年的实验室及影像学检查结果。实验室检查包括血常规指标白细胞计数（WBC）、淋巴细胞计数（LYM）、红细胞计数（RBC）、血小板计数（PLT），生化指标丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）、白蛋白（ALB）、总胆红素（TBIL）、血清铁 蛋 白（Fer）、血 清 纤 维 结 合 蛋 白（FN）、尿 素（Urea）、肌酐（CR）、尿酸（UA），心肌酶谱中乳酸脱氢酶（LDH）、羟丁酸脱氢酶（HBDH）、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB），血脂指标总胆固醇（CHOL）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C），胰岛素（INS），糖化血红蛋白（HbA1c），凝血常规指标凝血酶原时间（PT）、纤维蛋白原（FBG）、凝血酶时间（TT）、纤维蛋白原降解产物（FDP）、D-二聚体（D-Dimer），非特异性免疫球蛋白G（IgG）、免 疫 球 蛋 白A（IgA）、免 疫 球 蛋 白M（IgM），补体C3、C4，淋巴细胞亚群中CD3+T 细胞计数、CD4+T 细胞计数、CD8+T 细胞计数、CD4+/CD8+比值、B 细胞计数、NK 细胞计数，新冠病毒特异性IgM 抗体、IgG 抗体、总抗体。影像学检查主要为心脏彩超及胸部高分辨率CT。新冠病毒特异性IgM、IgG 使用迈克i3000 全自动化学发光免疫分析仪检测，总抗体使用万泰Caris200 全自动化学发光免疫分析仪检测，所用试剂为专用仪器配套的试剂盒，结果以S/CO 比值表示（S 值为发光仪测量血清样本产生的化学发光反应信号检测值，CO 值为仪器通过校准品发光值计算出的临界值即cut-off 值），单位为COI。

1.3 统计学处理

使用Excel 录入数据，应用SPSS 26.0 软件进行统计分析。计量资料首先进行正态性检验，服从正态分布时以（±s）表示，比较采用两独立样本t检验或配对样本t检验；非正态分布的计量资料以中位数（上下四分位数）［M（P25，P75）］表示，比较采用两独立样本非参数检验或配对Wilcoxon 符号秩检验。计数资料以例数（%）表示，组间比较采用Fisher 确切概率法。P＜0.05 为差异有统计学意义。

1.4 临床试验注册和伦理审查

新冠肺炎康复期患者的随访研究在中国临床试验注册中心的注册号为ChiCTR2000034563，注册单位为成都市公共卫生临床医疗中心。本研究经成都市公共卫生临床医疗中心伦理委员会批准（批件号：PJ-K2020-06-01），所有复诊患者签署知情同意书，符合国家卫健委规定及《赫尔辛基宣言》的要求。

2 结果

2.1 一般资料

共纳入29 例研究对象，年龄23～66 岁（平均年龄45.6 岁），男性10 例，女性19 例；其中出院时诊断为普通型24 例，重型/危重型5 例。合并基础疾病14 例（包括高血压6 例，糖尿病5 例，脂肪肝9 例，慢性乙肝肝炎4 例），合并糖尿病者均使用口服降糖药，未使用胰岛素。23 例在出院后14～17 个月接种新冠病毒灭活疫苗，出院2 年复诊时距离完成两针剂疫苗接种6～7 个月。

2.2 实验室检查结果

因代谢相关实验室指标受饮食等生活习惯影响较大，除外血脂、血尿酸、胰岛素、糖化血红蛋白外，出院后2 年复诊结果中异常实验室指标超过4例的有ALT 升高5 例（17.2%，其中1 例合并乙肝、4例合并脂肪肝），FN 升高21 例（72.4%），补体C4 降低8 例（27.6%），NK 细胞计数降低19 例（65.5%）。男性合并脂肪肝占比大于女性，男性RBC、GGT、Fer、Urea、CR、UA、CK、CK-MB、TG 高于女性，差异均具有统计学意义（P＜0.05）；男性HDL-C、非特异性IgM 低于女性，差异均具有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 出院后2 年实验室检查结果在不同性别间的差异（n=29）Tab 1 Differences of laboratory examination results in different genders two years after discharge（n=29）

出院后2 年与出院后1 年血实验室检查结果比较显示，PLT、HBDH、CK-MB 较出院后1 年降低，差异均具有统计学意义（P＜0.05）；FN、TG、INS、非特异性IgA 较出院后1 年升高，差异均具有统计学意义（P＜0.05）。余实验室指标两次比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 实验室检查结果变化（n=29）Tab 2 Changes in laboratory test results（n=29）

2.3 接种疫苗者新冠病毒特异性抗体结果

23 例出院1 年以后接种了新冠病毒疫苗者中，配对Wilcoxon 符号秩检验结果显示，出院后2 年（接种疫苗后半年）新冠病毒IgG 抗体值高于出院后1年，但差异无统计学意义（Z=-1.913，P=0.056）；新冠病毒总抗体明显高于出院后1 年，差异有统计学意义（Z=-3.516，P＜0.001）。见表3。

表3 接种疫苗者新冠病毒特异性抗体变化［n=23，（M（P25，P75）］Tab 3 Changes of SARS-CoV-2 specific antibodies in COVID-19 survivors［n=23，（M（P25，P75）］

2.4 心脏彩超结果

出院后2 年，超半数（55.2%）复诊者心脏彩超结果正常，异常结果主要表现为心脏瓣膜轻度反流（24.1%）、左室舒张功能降低（31.0%）。出院后2 年与出院后1 年心脏彩超结果比较示，结果不变18 例（62.1%），异常结果增加4 例（13.8%，其中瓣膜轻度反流2 例、左室舒张功能降低2 例），异常结果减少7例（24.1%，其中瓣膜反流未报4 例、左室舒张功能降低未报2 例、原有心包积液消失1 例）。1 例患病时29 岁的年轻女性，在出院后半年、1 年、1 年半复诊时均提示心包少量积液，心脏核磁共振提示存在心肌水肿，出院2 年复诊时心脏彩超结果正常。

2.5 胸部CT 检查结果

1 例未进行胸部CT 检查，余28 例出院后2 年胸部CT 检查结果为：正常7 例（25.0%），小结节（直径＜6 mm）9 例（32.1%，其中单发结节5 例、多发结节4 例），斑点、索条影11 例（39.3%），磨玻璃影5 例（17.9%，其中3 例少许磨玻璃影、2 例片状磨玻璃影），肺 大 泡3 例（10.7%），局 部 胸 膜 粘 连2 例（7.1%），支气管扩张1 例，网格影1 例，小叶间隔增厚1 例。遗留片状磨玻璃影、网格影、小叶间隔增厚者均为重型/危重型病例。

出院后2 年与出院后1 年胸CT 结果比较示，结果无明显变化20 例（71.4%），原病灶减少或消失6例（21.4%，其中磨玻璃影减少或消失3 例、小结节消失3 例、索条影略减少2 例），磨玻璃影少量增加2例（7.2%，报告提示不除外坠积效应可能）。1 例诊断为危重型的患者，随着康复时间延长，磨玻璃影逐渐少量吸收（图1）。

图1 一例危重型患者出院后半年、1 年、2 年的胸CT 图像Fig 1 Chest CT images of a critically ill patient six months，one year，and two years after discharge

3 讨论

既往研究显示，SARS 病毒可通过ACE2 进入并破坏胰岛，导致胰岛功能损害、血糖升高［8］，故有学者认为SARS-CoV-2 也可能通过此机制破坏胰岛β 细胞［9］。感染新冠病毒后是否会对患者的胰岛β 细胞造成长期影响是目前研究热点。本研究显示，新冠肺炎患者出院后2 年的胰岛素水平较出院后1 年没有降低。

心肌损伤在新冠肺炎患者中经常发生［10-12］，且研究显示，通过心脏核磁共振检查可发现仍有部分患者在康复后存在持续的心肌炎症［13，14］。本研究中，大部分患者（62.1%）出院后1、2 年的心脏彩超结果比较没有变化，心脏彩超异常结果增加的4 例中，2 例51 岁、1 例52 岁、1 例63 岁，均为中老年，且3例患有高血压、2 例患有糖尿病。增加的异常结果为左室舒张功能降低2 例、二尖瓣轻度反流1 例、三尖瓣轻度反流1 例，分析原因很可能为随年龄增长、基础疾病作用，致心脏瓣膜结缔组织发生退行性变或心室顺应性及弹性减退。另外，有7 例（24.1%）异常结果减少，其中1 例无基础疾病的年轻女性在出院后多次复诊心脏彩超均提示心包积液，心脏核磁共振提示存在心肌水肿，完善相关检查后排除了其它常见的可引起心包积液的病因，在出院2 年时心脏彩超提示心包积液消失。血实验室检查也显示出院2 年后心肌酶谱中的CK-MB、HBDH 较1 年前降低（P＜0.05）。上述结果提示，虽然部分新冠肺炎患者可出现长期的心肌损伤，但随着时间推移有减轻或自愈的可能。

出院后2 年，除代谢指标外绝大部分实验室检查结果均在正常范围，异常指标超过4 例的很少，提示随康复时间延长，各器官功能逐渐恢复正常。结果显示，出院后2 年男性的部分实验室指标高于女性（P＜0.05），可能因本研究中男性合并脂肪肝占比明显高于女性，而脂肪肝者常合并血脂、尿酸等代谢指标异常。另外，许净［15］纳入27 978 例体检人群的数据显示，男性血肌酐、血尿素氮、血尿酸、甘油三酯、低密度脂蛋白四分位数均高于女性，高密度脂蛋白低于女性（P＜0.01），与本研究结果一致。再者，男性CK、血红蛋白正常参考值范围高于女性，提示这些检查结果本身就在男、女间存在差异。至于男性非特异性IgM 低于女性，尚未找到上述报道，可能因本研究样本量偏小所致。

接种新冠病毒疫苗是防控疫情最有效的手段。刘阳等［16］的研究显示，接种两剂科兴灭活疫苗后13～15 d，特异性IgG 抗体及中和抗体阳性率均为100%。接种疫苗半年后，仍有接近半数人特异性IgG 抗体为阳性，但抗体量下降明显［17］。目前关于新冠肺炎既往感染者疫苗接种后体内特异性抗体动力学变化的报道较少。笔者先前的研究［18］显示，既往感染者完成两剂灭活疫苗接种后24～78 d，特异性IgG 及总抗体明显高于接种前（P＜0.05）。本研究中，既往感染者接种疫苗后半年特异性总抗体仍显著高于接种前（P＜0.05），特异性IgG 也略高于接种前，但差异无统计学意义（P＞0.05）。结果可能受到了样本量偏小的影响，但也能反映出随着接种时间的延长，既往感染者体内的特异性抗体也呈逐渐下降趋势。需要指出的是，本研究中新冠病毒总抗体检测包括针对SARS-CoV-2 刺突蛋白RBD 产生的特异性IgM、IgG 和IgA 抗体，大部分（79.3%）研究者接种了新冠病毒疫苗，且出院后2 年非特异性IgA 较出院后1 年升高（P＜0.05），提示既往感染者接种新冠病毒疫苗后半年与接种前比较主要升高的是特异性IgA 抗体，即疫苗接种后特异性IgA抗体的衰减可能慢于IgG 抗体。目前，关于既往感染者是否接种及何时接种第三针新冠病毒疫苗尚无共识，可通过长期观察这类人群体内特异性抗体的动力学变化为解决这一问题提供理论依据。本研究显示，超过一半的既往感染者出院后2 年的FN升高（72.4%）、NK 细胞计数降低（65.5%），与出院后1 年比较，FN 均值升高约100 mg/L（P＜0.05），且在未合并肝脏基础疾病的既往感染者中也表现出FN 较前升高。血液中FN 主要由肝细胞合成分泌，升高常见于肝炎、脂肪肝、早期肝硬化、肝癌及糖尿病、急性肾炎、血栓等其它疾病。基础研究显示，在慢性炎症疾病和急性炎症反应的愈合阶段，交替激活的巨噬细胞中纤维连接蛋白水平显著上调［19］。因大部分研究者接种了新冠疫苗，尚不清楚这种变化是感染新冠病毒的远期后遗症还是与疫苗接种相关。

徐玲芳［20］纳入82 例新冠肺炎患者的研究显示，随着康复期的延长，肺内磨玻璃影病灶逐渐吸收、实变影及纤维条索影逐渐增多，胸部CT 异常率从出 院 时 的48.78% 下 降 至 出 院 后2、4、6 个 月 的21.95%、9.76%、8.55%，20 例患者在出院后6 个月遗留有肺纤维化改变。本研究显示，康复后2 年肺部主要遗留影像学异常表现为小结节及索条影，部分患者可遗留少许磨玻璃影，片状磨玻璃影、网格影主要在重症患者中存在。康复后1～2 年，仍有部分患者肺部病灶在吸收。Huang 等［7］的研究显示，武汉病例出院2 年后胸部CT 最常见的剩余影像学异常变现为磨玻璃影和不规则条索影，与本研究结果相符。

综上，新冠肺炎康复者出院后2 年的异常血实验室指标主要为FN 升高及NK 细胞计数降低。虽然大部分患者心脏彩超及胸CT 与1 年前比较无明显变化，仍有部分人异常结果在减少。新冠肺炎既往感染者接种新冠灭活疫苗后半年总抗体仍显著高于接种前，但特异性抗体水平随时间推移呈下降趋势。本研究样本量偏少且大部分研究对象在出院后2 年复诊前接种了新冠疫苗，不排除本研究结果受到样本量影响或与疫苗接种相关，希望后续能有大样本量的随访研究并纳入健康人群作为对照组观察接种新冠病毒疫苗前后血实验室检查结果的变化，以验证本研究结果的准确性。

作者贡献度说明：

赵本南：负责研究设计、数据整理与结果分析、论文修改；杜清：负责资料收集、论文初稿撰写；康俊、张玲、兰丽娟：负责实施研究；刘大凤、袁媛：负责论文结果解释、论文审核。

所有作者无利益冲突。