国产与原研盐酸达泊西汀片治疗早泄的临床研究

史 复 陆阳 刘元元 段永刚*

1.香港大学深圳医院生殖与产前诊断医学中心（深圳 518053）；2.四川大学华西公共卫生学院/四川大学华西第四医院流行病与卫生统计学系（成都 610041）

目前在男性性功能障碍疾病中，早泄（PE）已排在就诊原因中的第一位[1-2]，成为了广大男性患者亟待解决的难言之隐！国际性医学会（ISSM）早泄的定义为[3]：（1）射精潜伏期（IELT）短：总是/几乎总是在插入阴道前或插入后1分钟内射精（原发性早泄），或潜伏期时间显著缩短，通常少于3 分钟（继发性早泄）；（2）射精控制能力差：插入阴道后完全/几乎完全不能控制射精；（3）同时带来烦恼及人际困难：如苦恼、忧虑、挫折感和/或逃避性接触。

一项在意大利进行的横断面研究（IPER）结果显示[4]：早泄的平均患病率为12.4%（基于IELT小于1分钟标准），且随着年龄的增加不断上升，最高可达21.8%。另一项在中国安徽5城市进行的横断面研究结果显示[5]：在中国，34.62%的男性抱怨有早泄的问题。早泄对于患者及其伴侣的身心具有广泛、严重的不良影响[6-7]，可能降低他们性生活乐趣、伤害两者的关系、降低生活质量。

盐酸达泊西汀片是第一个也是唯一一种被明确写入国内外权威早泄诊疗指南的SSRIs药物，是男性早泄患者综合治疗的首选一线药物，是目前全球首个、也是唯一获批治疗早泄适应证的药物[8-9]，临床上应用最为广泛,被国内外权威指南或共识推荐[9-13]。

多项临床研究结果显示：盐酸达泊西汀疗效显著、安全性高，在22 个国家[14]进行的一项随机、双盲、安慰剂对照研究结果表明：达泊西汀明显改善了早泄患者的各个方面，且在这一人群中耐受性良好；另一项前瞻性、12周、开放标签、上市后观察和多国研究(PAUSE)[15]结果表明：与其它口服治疗相比，达泊西汀总体具有良好的安全性，与情绪、神经认知、泌尿生殖/性功能相关的不良事件显著更低。

艾时达®（盐酸达泊西汀片）为国内首仿药物，上市视同通过一致性评价，与原研产品等效。同时，艾时达®参加2020 年8 月国家组织药品集中采购和使用联合采购办公室组织的第三批全国药品集中采购，并成功中选。本研究探究国产艾时达®与原研盐酸达泊西汀片治疗早泄的有效性、药物经济学方面是否存在差异。

资料与方法

一、研究对象

本研究选取 2020 年 1 月 10 日至 2022 年 1 月 10 日香港大学深圳医院生殖与产前诊断医学中心男科必利劲®诊治的32例早泄患者作为对照组，同时选取艾时达®诊治的55 例早泄患者作为治疗组。最终收集到87 例有效病例。

（一）纳入标准

符合早泄的诊断标准，性取向正常，有稳定女性伴侣及规律性生活至少半年以上，射精潜伏期短：总是/几乎总是在插入阴道前或插入后1分钟内射精（原发性早泄），或潜伏期时间较前显著缩短，通常少于3分钟（继发性早泄）的成年男性患者。

（二）排除标准

伴有泌尿系感染患者；有明确泌尿系生殖道畸形；存在除早泄外的其他性功能障碍者；治疗前1月用了类似药物的患者；不能定期随访患者。

治疗组年龄31.6±6.3 岁，用药前PEDT 评分 13.3±3.2分，IIEF-5评分20.3±2.4分，PHQ-2评分1.5±1.7分；

对照组年龄33.9±5.9 岁，用药前PEDT 评分 13.2±3.2分，IIEF-5评分19.5±2.8分，PHQ-2评分1.3±1.5分。

两组患者年龄、PEDT 总分、IIEF-5 总分、PHQ-2 总分、游离睾酮、睾酮、促卵泡生成激素、催乳素、雌二醇等比较，差异无统计学意义。

二、研究方法

收集门诊早泄患者一般资料，并进行PEDT（早泄诊断量表）、IIEF-5（国际勃起功能指数-5）和PHQ-2(抑郁筛查量表)评分。将早泄就诊患者分为2 组，对照组32 例，平均年龄 33.9±5.9 岁，服用 30mg 盐酸达泊西汀片[必利劲®，Menarini-Von Heyden GmbH（德国），批准文号：H20150563，规格30mg]；治疗组55 例，平均年龄31.6±6.3岁，服用30mg盐酸达泊西汀片（艾时达®，四川科伦药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20203189，规格30mg）。两组均在性生活前2-3 小时按需服用一片，治疗观察周期为1 月，1 月共服用6 片，患者在治疗期间保持规律性生活。治疗过程中，患者不接受其他任何对性功能有影响的治疗包括心理治疗、理疗措施、使用中成药或民族药物。治疗后，分别评估两组患者的疗效及药物经济学指标。

三、评价指标

分析治疗前后PEDT 5 项指标（射精控制力、过早射精几率、性刺激耐受、负面情绪和性满意度）评分，评估PE的治疗效果；分析治疗前后IIEF-5内5项指标（信心、勃起插入、勃起维持、性交全程困难度、性交满意度）评分，评估治疗前后勃起功能变化；记录用药1月的药物费用均值并进行比较。

四、统计学方法

采用SPSS21.0 统计软件进行处理，计数资料以例数和百分数（%）进行描述，两组间比较采用独立样本χ2检验、确切概率法或秩和检验；组内比较采用配对χ2检验或配对秩和检验。计量资料采用均数±标准差描述，两组间比较用独立样本t 检验分析；组内比较采用配对t 检验。两组药物费用不符合正态分布，采用秩和检验进行两组比较。采用Pearson 相关性系数分析PEDT 与IIEF-5 的相关性。以P＜0.05 为统计学有意义。

结 果

一、一般资料

两组患者在年龄、PEDT 总分、IIEF-5 总分、PHQ-2总分、性激素水平等方面比较（见表1）。

表1 两组间基线资料比较

表1 两组间基线资料比较（续前）

二、两组患者PEDT评分比较

PEDT 5 项指标改善方面，两组用药后1 月均较用药前显著改善，差异具有统计学意义（P＜0.05）；用药后1 月，PEDT 所有指标，两组差异均无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗前后PEDT总分差值（治疗后-治疗前）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗前后PEDT 总分分组比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2、表3。

表2 两组用药前后PEDT 5项问题评分比较

表2 两组用药前后PEDT 5项问题评分比较（续前）

表3 两组治疗前后PEDT总分分组比较

三、两组患者IIEF-5评分比较

IIEF-5 5项指标改善方面，两组用药后1月，IIEF-5所有指标，两组差异均无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗前后IIEF-5总分差值（治疗后-治疗前）比较，差异无统计学意义（P＞0.05），两组治疗前后IIEF-5 总分分组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。（见表4、表5）

表4 两组治疗前后IIEF-5评分比较

表5 两组治疗前后IIEF-5总分分组比较

四、PEDT与IIEF-5相关性分析

治疗前和治疗后，PEDT评分和IIEF-5评分的相关系数均有统计学意义（P＜0.05）。进一步对两个指标的治疗前后差值进行相关分析，结果显示其差值的相关系数有统计学意义（P=0.0001），根据二者一个是高优指标（IIEF-5）、一个是低优指标（PEDT），即方向相反可知，二者实际为正相关，即，随着PEDT 评分的改善，IIEF-5评分亦为改善。见表6

表6 PEDT评分和IIEF-5评分的相关性

五、两组药物费用比较

关于治疗观察周期1月药费，治疗组明显低于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05），见表7。

表7 两组药物费用（元）比较

讨 论

作为目前唯一被批准用于治疗早泄的SSRIs 类药物，盐酸达泊西汀的疗效及安全性均得到广泛认可。普遍认为，SSRIs 类药物可以抑制突触间隙5-HT 的再摄取，增加突触间隙5-HT的浓度，提高射精阈值，延长射精潜伏期。

本研究中对于早泄的评估采用指南推荐的PEDT量表，从射精控制力、过早射精几率、性刺激耐受、负面情绪和性满意度5项指标对患者的早泄进行评估检测，相较于仅用IELT作为诊断标准，能更准确地区分患者是否患有PE。评估结果≥11分，提示诊断为PE；评估结果为9分或10分，提示疑似PE。

从PEDT的5项指标前后对比改善方面来看，两组用药后1 月均较用药前显著改善，而且用药后1 月PEDT所有指标两组差异均无统计学意义，这证明了两组药物均在临床中起到了良好的药物效果。虽然因为不同患者对PEDT中5个问题的理解和认识不同，从而导致两组治疗前后PEDT 分差值个别有差异（PEDT 问题2、PEDT 问题5），但从总分上来看两组间无明显差异；而且从两组治疗前后PEDT 总分分组比较，差异无统计学意义，进一步说明两组药物的临床有效性上还是基本一致的。

本研究中对于勃起功能障碍的评估采用了IIEF-5评分，从信心、勃起插入、勃起维持、性交全程困难度、性交满意度等方面进行评价，总分小于21 分时，则认为存在ED。其中，12-21 分为轻度ED，8-11 分为中度ED，低于7分为重度。IIEF-5评分主要用于ED的诊断评估，也可作为药物治疗的疗效评估工具。

虽然部分学者认为长期应用SSRIs类药物可能引起勃起功能障碍，影响性欲和性快感[16]。但本研究通过对PEDT 与IIEF-5 两个指标的治疗前后差值相关性分析发现，二者实际为正相关，即随着PEDT评分的改善，IIEF-5 评分亦为改善，说明盐酸达泊西汀对PE 和ED 均有不同程度的改善，而且国产集采的艾时达®能达到与原研药物必利劲®同等的疗效，这是本研究的一个亮点。

此外，在PEDT 和IIEF-5 两个量表中，心理因素均占有重要地位；在PE和ED共病的专家共识中也提到，两者共病的基础可能源于严重心理负担[17]。对于本研究中PHQ-2指标与PEDT、IIEF-5各项指标同步改善的分析论述，我们会另行撰文讨论，故此处不做赘述。

另外，对于患者基线性激素的检测，我们除了已知睾酮会明显影响男性性功能之外，其它四种糖蛋白激素：LH(促黄体生成素)、FSH(促卵泡生成激素)、PRL(催乳素)和GH(生长激素)也会显著影响男性生殖功能[18]。LH 对间质细胞（Leydig 细胞）的作用表现为促使睾酮（T）的合成与释放，FSH 主要通过支持细胞（Sertoli 细胞）及管周细胞作用于曲细精管，促进精子的发育、成熟[19]。睾酮对LH 的负反馈作用主要由雄激素本身来调节，对FSH 的负反馈作用主要由睾酮的芳香化形式即雌二醇来调节[20]。本研究患者按照集采执行前使用原研和集采执行后使用国产进行分组，并未进行随机化设计，因而两组的基线（疗前）LH无法保证均衡可比性，确为本真实世界探索性研究的局限，希望为之后进一步研究寻找线索。同时，本研究中LH结果虽然在对照组和实验组之间有统计学差异，但考虑到两组间睾酮和游离睾酮无明显统计学差异，故我们认为LH的差异结果并未对两组间的对比造成明显影响，LH之间差异可能为实验室误差。

一些研究发现SSRIs会增加一些男性的泌乳素水平，这通常被认为对男性生殖有抑制作用；与长效SSRIs对比，短效SSRIs的药效“峰值”更快，一般都是按需服用，所以对体内内分泌激素水平状态应该影响较小。但由于患者依从性等原因限制，在患者治疗后的生化检测中，并未纳入睾酮、催乳素或其他生殖相关激素的测定，这也是本研究中的一个不足之处，我们也会在后续的患者追踪中增加性激素的检测，以进一步了解药物对泌乳素的影响[21]。

另外，本次研究中对于一些基线指标的纳入还不够充分，可能会导致偏倚的发生，在今后的研究中将进一步完善；同时，由于本次研究统计时间区间的有限性和入组患者数量的有限性，入组患者的数量还不够充足和均匀，在今后的研究中希望能进一步完善和补充。