泊马度胺联合地塞米松治疗系统性轻链型淀粉样变性的临床观察

徐维玮 任贵生 郭锦洲 赵 亮 刘志红 黄湘华

免疫调节剂(IMiDs)是治疗系统性轻链型(AL型)淀粉样变性的候选方案之一[1]。其抗肿瘤有多种作用机制,包括对T细胞及白细胞介素2(IL-2)和干扰素γ的调节作用[2],对编核因子κB(NF-κB)活性的调节形成直接抗肿瘤效应[3],通过对磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)信号通路的调节从而影响血管生成的作用[4],以及对骨髓微环境的调节作用等[5]。迄今为止已有三代IMiDs,第一代沙利度胺是人工合成的谷氨酸衍生物,第二代来那度胺,第三代泊马度胺。泊马度胺可直接调节IL-2的关键驱动因子激活蛋白(AP-1),从而影响IL-2和T细胞[6]。IMiDs单药疗效有限,多与地塞米松联用。其中沙利度胺联合地塞米松治疗非初治AL型淀粉样变性的血液学反应率(HR)约为48%,初治患者可达59%[7-8]。来那度胺联合地塞米松治疗初治与非初治AL型淀粉样变性的HR分别为44%～67%和38%～61%[1,9]。国外研究发现,泊马度胺联合地塞米松(PD)方案治疗难治复发患者的HR可达48%～68%[10-11],对来那度胺无反应的骨髓瘤细胞系、动物模型以及患者均有疗效[12],且较来那度胺起效快,肾功能不全患者无需调整剂量。目前国内尚无泊马度胺治疗AL型淀粉样变性的临床研究报道。本研究旨在观察分析国家肾脏疾病临床医学研究中心应用PD方案治疗AL型淀粉样变性的临床疗效及不良反应,以指导泊马度胺后续的临床应用。

对象和方法

研究对象2021年1月至2022年5月共27例确诊为AL型淀粉样变性的患者在国家肾脏疾病临床医学研究中心接受泊马度胺治疗,8例治疗后未随访,最终有19例纳入观察。

治疗方案采用PD方案,28 d为一个治疗周期,根据患者心脏及肾脏功能,在第1～28天按照4 mg/d或1 mg/d的剂量口服泊马度胺,同时服用地塞米松10～40 mg、1次/周,地塞米松的剂量根据患者一般情况和耐受性判定。血清白蛋白<30 g/L者加用阿司匹林。

观察指标观察起病时以及泊马度胺治疗前后临床及实验室指标,包括年龄、性别、血和尿游离轻链、免疫固定电泳、血常规(血红蛋白、白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、血小板)、血生化、24 h尿蛋白定量、N端脑钠肽前体(NT-proBNP)、肌钙蛋白T(TnT)、超声测量肝右肋下最大斜径、心脏超声测量室间隔厚度、骨髓浆细胞比例、荧光原位杂交(FISH)检测结果等。

相关标准及定义AL型淀粉样变性的诊断、器官受累标准、血液学及器官反应标准、复发难治的定义根据《中国系统性轻链型淀粉样变性诊断和治疗指南》[13-14],并按照《Mayo 2012分期系统》将患者分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期,主要疗效评价根据血液学反应和器官反应。血液学反应分为严格意义的完全缓解 (sCR)、完全缓解(CR)、较好的部分缓解(VGPR)、部分缓解(PR)、无反应(NR)、进展。不良反应评价根据不良反应常见术语标准《CTCAE v4.0》。本研究经东部战区总医院伦理委员会批准(批准文号2020NZKYKS-002-01)。

统计学方法采用《SPSS 26》(IBM SPSS)进行数据分析,符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示,不符合正态分布的计量资料以中位数(四分位间距)表示。

结 果

一般资料入选的19例患者临床指标、前期治疗情况如表1所示。开始PD方案治疗时Ⅰ、Ⅱ期患者共15例,Ⅲ期4例,无Ⅳ期病例。在前期治疗中,有2例患者曾用过2种治疗方案,4例患者曾用过3种治疗方案。6例患者曾使用IMiDs,来那度胺和沙利度胺各3例。使用来那度胺的患者,1例血液学PR但不耐受、1例NR、1例数据缺失,病程中出现复发。使用沙利度胺的患者,1例PR、1例VGPR,但均复发,另1例NR。19例患者中有2例初治者,难治性患者和复发患者各7例,另有3例患者一线治疗有效,但因无法耐受而调整为PD方案。

疗效分析19例患者中位接受2(1,4)周期PD方案治疗,其中8例治疗1周期,4例治疗2周期,3例治疗4周期,2例治疗6周期,2例治疗8周期。评估血液学反应,总反应率为31.58%,有1例(5.26%)在治疗2周期时达到CR,1例(5.26%)在治疗1周期时获得PR,4例(21.06%)分别在治疗的1、1、3、4周期达到VGPR,2例(10.53%)进展,8例(42.11%)治疗无反应,另有3例无法评估血液学反应。根据前期治疗及治疗反应分组评估HR:2例初治者为50%;7例难治者为28.57%;7例复发者为42.86%,3例一线治疗不耐受者在PD方案治疗后血液学稳定。有血液学反应的病例中,3例在治疗1周期后获得反应,2例在2周期后获得反应,1例在4周期后获得反应。2例难治者在8周期后未获得反应,1例复发者在治疗6周期后无反应。19例患者不同治疗周期获得反应情况以及各组患者PD方案治疗后血液学反应率如图1所示。

表1 19例系统性轻链型淀粉样变性患者一般情况

图1 泊马度胺联合地塞米松方案治疗疗效分析A:泊马度胺联合地塞米松方案治疗不同治疗周期获得血液学反应比例;B:前期不同治疗情况患者接受泊马度胺联合地塞米松方案治疗后血液学反应；sCR:严格意义的完全缓解、CR:完全缓解、VGPR:较好的部分缓解;PR:部分缓解;NR:无反应;UD:无法评估

在出现治疗反应的6例患者中,有1例为初治患者,其他5例均接受过前期治疗。其中2例曾接受过自体外周血干细胞移植;3例接受过BD方案治疗,1例BD方案治疗无反应,1例PR后出现复发,1例VGPR但无法耐受。3例曾接受来那度胺治疗的患者中有2例对来那度胺有反应,这两例均接受PD方案治疗1疗程,其中1例进展,另1例VGPR;3例接受TD方案治疗患者中有2例TD方案治疗有反应,接受PD方案治疗后1例进展,另1例VGPR。

评估器官反应,有2例(10.53%)心脏受累程度进展,其余维持稳定;肾脏受累6例(31.57%)进展,3例(15.79%)PR,2例(10.53%)VGPR,8例(42.11%)维持稳定;1例肝脏受累患者维持稳定(图2)。

图2 不同前期治疗反应患者泊马度胺联合地塞米松治疗后心、肾治疗反应

不良反应PD方案治疗不良反应(adverse events,AE)如表2所示。主要AE为乏力、肌酐升高、骨髓抑制、水肿及胃肠道反应,其中3级以上AE有4例(21.04%)。19例患者中有10例(52.63%)停药观察,其中有4例因AE停药,停药后AE可缓解。在治疗出现血液学反应的患者中,停药5月内均可维持治疗效果,仅1例在观察7月后复发。因此,PD治疗总AE发生率低,程度可控,且停药后可在一定时间内维持疗效。

讨 论

本研究观察了19例PD方案治疗的AL型淀粉样变性患者,发现PD方案治疗总HR 31.58%,初治者为50%,难治者 28.57%;复发者 42.86%,且基本在1～4周期以内出现治疗反应。

我们的研究结果与国外文献报道类似。各类IMiDs联合地塞米松治疗AL型淀粉样变性血液学反应分别为:沙利度胺48%～59%,来那度胺41%～67%,泊马度胺48%～68%,三者接近。三种方案的中位反应时间有所不同,沙利度胺约3.6月,来那度胺约6.2月,泊马度胺约1.9月,PD方案可帮助获得更快的早期缓解,而早期缓解与远期预后显著相关[15]。而器官缓解一般在治疗周期较长的患者中出现,且缓解率较低,出现肾脏缓解的5例患者中,有2例是在治疗6周期后缓解[15]。其次,我们观察到出现血液学反应后停药的患者中,停药5月内均可维持治疗效果,仅1例在观察7月后复发,而既往研究也发现PD方案治疗深度缓解后停药可在一段时间内维持治疗效果。此外,在多发性骨髓瘤的治疗中,文献报道PD方案对来那度胺和硼替佐米难治患者仍有较高有效率[16-17],且在AL型淀粉样变性的治疗中也观察到这样的现象[18]。本研究中曾予BD方案治疗无效的患者在PD方案治疗后获得了VGPR,BD方案治疗后PR患者在PD方案治疗后获得了更深层的缓解。与既往研究不同的是,本研究所观察到的总HR仅31.58%,与文献报道有差距,分析有以下几个因素:(1)本研究包含了3例一线方案治疗有效但不能耐受患者,PD方案是在一线方案治疗已获得缓解的基础上使用的,这3例血液学均评估为无反应,因此将患者根据前期治疗情况分组后,得到初治组HR 50%,难治患者HR 28.57%;复发患者HR 42.86%,其中复发患者HR与文献报道接近,但难治患者HR较低。(2)本研究包含了3例无法评估血液学反应的患者,初治、难治、复发组各1例。(3)治疗周期相对较少,文献报道,约66%患者在PD方案治疗3周期内获得反应,最佳反应在第7周期获得[19],但本研究有12例(63.16%)治疗2周期以内,因此可能大部分患者尚未获得治疗最佳反应。PD方案治疗总AE发生率31.57%,较文献报道发生率接近,且以乏力、白细胞减低、胃肠道反应以及水肿为主要表现,未见皮疹和上呼吸道感染、血栓等事件,总体AE在可控制范围内,停药和对症处理后可缓解[11]。

表2 19例泊马度胺联合地塞米松治疗不良反应[n(%)]

本研究结果对既往研究有所补充。文献中,PD方案常用于复发患者,难治患者较少,且无初治患者[15]。而本研究观察了2例初治患者和7例难治者。这2例初治患者HR可达50%,且无明确不良反应发生,与其他免疫调节剂相比,初治患者HR接近,副作用较低,但因病例数少,需进一步研究以明确。此外需要注意的是,PD治疗后肾脏进展较为明显,共6例(31.58%)出现肾脏进展,均表现为尿蛋白的明显增加,1例同时出现血清肌酐升高,且其中有3例是在血液学缓解的情况下出现,这在文献中未提及。泊马度胺主要由细胞色素P450代谢,仅5%以药物原型经肾脏排出,且并无导致肾损伤的报道,而来那度胺主要以原型在循环中存在,可导致肾损伤,估算的肾小球滤过率(eGFR)下降;因此泊马度胺可能更适合在肾损伤患者中使用[20]。因此推测我们观察到的肾脏进展现象可能与疾病发展过程有关:在这些患者中,仅1例治疗达到6周期,其他均在1～2周期,短治疗周期后可获得血液学缓解,但肾脏受累程度仍在进展中,而PD方案治疗后器官缓解时间较晚,肾脏受累尚未能得到控制,可对这类患者增加治疗周期,观察器官缓解情况。

本研究为回顾性研究,样本量较小,且观察的患者治疗周期相对较短,对于治疗的长期效果尚未能观察到。后续需要前瞻性的研究，延长观察时间、扩大样本量,对前期治疗反应、患者特点进行分类,从而得出更为明确的用药指导。

综上所述,PD方案治疗可帮助患者获得早期快速的血液学缓解,但器官反应率较低,缓解时间较晚,需延长治疗周期以获取器官反应。在安全性方面,PD方案相对安全可控,停药或对症治疗可缓解不良反应。因此,PD方案是AL型淀粉样变性安全有效的备选方案之一,在初治及难治复发患者中均可取得一定疗效,但长期疗效有待进一步观察。