松龄血脉康胶囊治疗缺血性中风的Meta分析

王思锦，张明慧，马 喆，李婷婷，高永红，娄利霞，高 颖，3

（1.北京中医药大学东直门医院，北京 100700；2.北京中西医结合医院，北京 100038；3.北京中医药大学脑病研究院，北京 100700）

缺血性中风是临床常见的脑血管疾病，松龄血脉康胶囊由鲜松叶、葛根和珍珠层粉组成，具有平肝潜阳、活血化瘀等功效。本研究对松龄血脉康胶囊治疗缺血性中风的临床疗效与安全性系统及GRADE证据级别进行评价，报道如下。

1 资料与方法

1.1 数据来源与检索策略

中文检索中国知网、万方数据库和维普中文科技期刊数据库，英文检索PubMed、Cochrane Library，检索关于松龄血脉康胶囊治疗缺血性卒中的随机对照试验，检索时间从数据库建立至2021年4月，通过北京中医药大学图书馆获得文献全文。

1.2 纳入标准

本研究检索文献的纳入标准符合PICOS原则（paticipation、intervention、comparison、outcome、study design）。1）研究对象（paticipation）：经CT或MRI明确诊断为脑梗死且不合并其他严重器质性疾病和并发症的患者；2）干预措施（intervention）：试验组在对照组治疗的基础上加用松龄血脉康胶囊；3）比较措施（comparison）：对照组采用西医常规治疗，主要包括脑保护、改善循环、抗血小板、他汀类药物等；4）结局指标（outcome）：主要结局指标包括神经功能评分改善率、神经功能评分和生存质量。临床总有效率判定以NIHSS评分的改善和NDS评分的改善作为判定标准；神经功能评分采用的量表主要包括NIHSS评分和六级肌力法。次要结局指标包括血流动力学指标、血脂水平和不良反应发生情况；5）研究设计类型（study design）：随机对照试验。

1.3 排除标准

1）重复发表的文献；2）临床病例报告、动物实验、综述性论文、会议论文；3）无法获取全文的文献；4）随机方法使用错误的文献，如按就诊时间顺序随机分组的文献；5）数据不完整或错误，无法进行数据合并的文献。

1.4 文献筛选、资料整理、数据提取与文献质量评价

1）文献筛选：2位研究人员阅读文献的标题和摘要后，根据文献纳入与排除标准全文阅读后判断是否纳入，若在筛选过程中产生分歧则交由第三人最终决断。两位研究人员同时进行资料整理及数据提取工作。2）资料整理：文献资料整理的内容主要包括研究对象的基本特征、研究干预的具体措施、用药情况、疗程时间、结局指标。3）数据提取：提取内容主要包括二分类变量类型的结局指标结果的有效样本量（Events）及总样本量（Total），连续型变量类型的结局指标的均值（Mean）、标准差（SD）、总样本量（Total）。若文献中不能直接获取上述数据则需要采用统计学公式进行换算。工作完成后进行核对，防止出现遗漏和错误。4）文献质量评价：两位研究人员同时应用Cochrane偏倚风险工具，从随机方法、分配隐藏、盲法、结果数据完整性、选择性报告研究结果、其他偏倚来源6个方面进行文献质量评价，分歧文献交由第三人决断。

1.5 证据质量及推荐等级

基于Meta分析的结果，采用GRADE系统对结局指标进行证据质量评价。

1.6 统计学方法

纳入文献的临床总有效率、神经功能评分、生存质量指标、血流动力学指标、血脂水平指标和不良反应发生率作为本研究的分析数据来源。运用RevMan5.4软件进行Meta分析，二分类数据以相对危险度（RR）及其95%可信区间（CI）作为效应量；连续型数据采用均数差（MD）及其95%可信区间（CI）作为效应量。采用Chi2检验对纳入研究间的异质性进行评估，若I²≤50%、P≥0.1，则说明研究间同质性良好，则选用固定效应模型进行分析；若I²＞50%、P＜0.1，则说明研究间存在异质性，则选用随机效应模型进行分析；研究数≥10的结局指标以倒漏斗图对称程度表示发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选结果

本研究根据PRISM流程筛选文献。初步检索出文献145篇，利用Zotero的Chrome浏览器插件将文献题录批量导入Zotero文献管理软件，排除重复文献后剩余62篇，阅读文献标题和摘要后初步筛除不相关文献，对剩余文献进一步阅读全文，根据纳入标准进行筛选，最终纳入15篇文献，均为中文文献。

2.2 纳入文献的基本特征及文献质量评价

15篇文献样本量1 889例（试验组: 对照组=948 : 941）。干预措施将抗血小板聚集、抗凝、控制血糖、血压、血脂，减轻脑水肿，神经保护剂治疗作为西医常规治疗。14项研究干预措施为松龄血脉康胶囊加上西医常规治疗对比西医常规治疗，1项研究干预措施为松龄血脉康胶囊加上西医常规治疗对比安慰剂加西医常规治疗；15项研究用文字描述试验组与对照组基线资料具有可比性，组间差异不具有统计学意义，其中涉及的基线资料主要包括性别、年龄、基础疾病、脑梗死部位、脑梗死分型等。

采用Cochrane 5.1.0工具评估文献质量：5项研究描述了具体的随机方法，其余的没有报告生成随机方案的具体方法；15项研究的分配方案中隐藏和盲法的实施情况不清楚；3项研究报告样本脱落，没有研究选择性报告结局。文献质量评估结果见表1。

表1 文献质量评估表

3 Meta分析结果

3.1 神经功能改善

3.1.1 NIHSS评分改善率 本研究纳入的15项研究中有6项研究以NIHSS评分的改善率作为结局指标。共涉及样本581例，其中试验组288例，対照组293例。异质性检验结果显示，P=1.00，I²= 0%，表明研究间同质性良好，故采用固定效应模型分析，采用效应尺度RR及95%CI计算，菱形不与失效线相交且位于右侧，结果表明松龄血脉康胶囊配合常规治疗在肌力改善率方面优于单独西医常规治疗[RR = 1.25，95%CI（1.16，1.35），P= 1.00]，结果见图1。

图1 NIHSS评分改善率的Meta分析

3.1.2 肌力改善率 本研究纳入的15项研究中有4项研究以肌力改善率作为结局指标。共涉及样本364例，其中试验组184例，対照度180例。异质性检验结果显示，P= 0.60，I²= 0%，表明研究间同质性良好，故采用固定效应模型进行Meta分析，采用效应尺度RR及95%CI计算，菱形不与失效线相交且位于右侧，结果表明松龄血脉康胶囊结合西医常规治疗在肌力改善率方面优于西医常规治疗 [RR=1.10，95%CI（1.02，1.19），P= 0.60]，结果见图 2。

图2 肌力改善率的Meta分析

3.2 神经功能评分

纳入的文献中有8篇文献报道了神经功能评分的改善，其中6项研究以NIHSS评分评价神经功能，共涉及样本694例，其中试验组347例，对照组347例；2项研究以NDS评分评价神经功能，共涉及样本228例，其中试验组116例，对照组112例。分别对其进行Meta分析。

对NIHSS评分组进行异质性检验，结果显示P＜0.001，I²= 96%，表明研究间异质性较高，故采用随机效应模型，结果显示松龄血脉康胶囊配合西医常规治疗在改善NIHSS评分方面优于单独使用西医常规治疗[MD=-3.62，95%CI（-5.52，-1.73），P＜0.001]，结果见图3。

图3 治疗前后NIHSS评分改变的Meta分析

NDS评分组经异质性检验，P= 0.99，I²= 0%，研究间同质性良好，故采用固定效应模型进行Meta分析，结果表明松龄血脉康胶囊配合西医常规治疗在改善NDS评分方面优于单独西医常规治疗，差异具有统计学意义[MD=-2.00，95%CI（-3.10，-0.89），P= 0.99]，结果见图4。

图4 治疗前后NDS评分改变的Meta分析

3.3 生存质量

纳入的文献中有4项研究报道了生存质量相关指标的改变，其中2项研究报告了治疗前后Barthel指数改变，共涉及样本230例，其中试验组115例，对照组115例；2项研究报告了治疗前后PSQI评分改变，共涉及样本228例，其中试验组116例，对照组112例。分别对其进行Meta分析。

对治疗前后Barthel指数改变进行Meta分析，结果显示松龄血脉康胶囊配合西医常规治疗在改善Barthel指数方面优于单独使用西医常规治疗[MD =12.26，95%CI（3.34，21.19），P＜ 0.001]。

治疗前后PSQI评分改变组经Meta分析，结果表明松龄血脉康胶囊配合西医常规治疗在改善NDS评分方面优于单独进行西医常规治疗，且差异具有统计学意义[MD = -1.09，95%CI（-1.58，-0.60），P= 1.00]。

3.4 血流动力学

纳入的文献中有9篇文献报道了治疗前后血流动力学相关指标的改变，分别对各项血流动力学指标进行分析如下。

3项研究报告了治疗前后大脑中动脉血流速度改变，共涉及样本250例，试验组和对照组各125例，结果显示在西医常规治疗的基础上配合松龄血脉康胶囊在提高大脑中动脉血流速度方面优于单独使用西医常规治疗，差异具有统计学意义[MD = 4.05，95%CI（2.65，3.74），P= 0.01]。

1项研究报告了大脑中动脉脉冲指数和局部脑血流量改变，研究结果表明在西医常规治疗的基础上加用松龄血脉康胶囊在降低大脑中动脉脉冲指数和提高局部脑血流量方面优于单纯进行西医常规治疗（脉冲指数P＜0.05，局部脑血流量P＜0.01）。

4项研究报告了血浆黏度改变，共涉及样本435例，其中试验组216例，对照组219例，结果显示在西医常规治疗的基础上加用松龄血脉康胶囊在改善Barthel指数方面优于单独使用西医常规治疗，差异具有统计学意义[MD = -0.23，95%CI（-0.28，-0.17），P= 0.99]。

2项研究报告了全血高切黏度和全血低切黏度改变，共涉及样本163例，其中试验组80例，对照组83例，对其结果分别进行Meta分析，结果显示在西医常规治疗的基础上加用松龄血脉康胶囊与单独使用西医常规治疗在改善全血高切黏度方面无差异，差异没有统计学意义[MD = -0.68，95%CI（-2.07，-0.68），P= 0.02]。

全血低切黏度组Meta分析结果显示，在西医常规治疗的基础上加用松龄血脉康胶囊与单独使用西医常规治疗在改善全血高切黏度方面无差异，差异没有统计学意义[MD = -1.20，95%CI（-1.87，-0.53），P= 0.78]。

1项研究报告了全血中切黏度改变，研究结果表明在西医常规治疗的基础上加用松龄血脉康胶囊在降低全血中切黏度方面优于单纯进行西医常规治疗（P＜0.01）。

3项研究报告了治疗前后纤维蛋白原改变，涉及样本337例，其中试验组171例，对照组166例，对其结果进行Meta分析，结果显示在西医常规治疗的基础上加用松龄血脉康胶囊与单独使用西医常规治疗在降低纤维蛋白原水平方面有差异，差异具有统计学意义[MD = -0.49，95%CI（-0.55，-0.43），P= 1.00]。

3.5 血脂水平

纳入的文献中有4篇文献报道了治疗前后血脂水平的改善。

3项研究报告了治疗前后胆固醇（TC）水平改变，共涉及样本374例，其中试验组187例，对照组187例，Meta分析结果显示在西医常规治疗的基础上加用松龄血脉康胶囊与单独使用西医常规治疗在降低胆固醇水平方面无差异，差异无统计学意义[MD = -0.36，95%CI（-0.83，0.11），P= 0.02]。

4项研究报告了三酰甘油（TG）水平改变，共涉及样本496例，其中试验组247例，对照组247例，Meta分析结果显示在西医常规治疗的基础上加用松龄血脉康胶囊降低三酰甘油水平的效果优于单独使用西医常规治疗，差异有统计学意义[MD = -0.47，95%CI（-0.55，-0.38），P= 0.33]。

3项研究报告了低密度脂蛋白（LDL-C）和高密度脂蛋白（HDL-C）的改变，共涉及样本374例，其中试验组188例，对照组186例，Meta分析结果显示在西医常规治疗的基础上加用松龄血脉康胶囊降低低密度脂蛋白水平的效果优于单独使用西医常规治疗，差异有统计学意义[MD = -0.88，95%CI（-1.14，-0.61），P= 0.07]。

高密度脂蛋白组Meta分析结果显示，在西医常规治疗的基础上加用松龄血脉康胶囊提高高密度脂蛋白水平的效果与单独使用西医常规治疗无差异，差异无统计学意义[MD = 0.12，95%CI（-0.10，-0.34），P＜0.01]。

3.6 不良反应

纳入的文献中有5篇文献报道了不良反应发生情况，其中2项研究报告未出现不良反应，3项研究报告了试验组和对照组各自不良反应的发生数及不良反应的具体症状，如腹泻、腹胀、胃部灼烧感等。

3.7 发表偏倚分析

本研究各结局指标纳入分析的研究数量均不超过10项，故无法做漏斗图分析发表偏倚。

3.8 GRADE证据质量评价

对关键结局指标进行GRADE证据质量评价，其中NIHSS评分为低质量证据，结果见表2。

表2 GRADE证据质量评价结果

4 讨论

缺血性卒中是一种由于缺血造成的脑组织缺血缺氧坏死的疾病，是临床常见的脑血管疾病，中医中药在缺血性卒中的治疗与康复中发挥了重要作用。临床研究[1-15]与基础研究[16-17]证实松龄血脉康胶囊对缺血性卒中有治疗作用。

Meta分析结果显示：1）加用松龄血脉康胶囊在改善缺血性卒中患者的神经功能方面优于单独使用常规治疗，主要体现在提高患者NIHSS评分和改善患者肌力方面。2）加用松龄血脉康胶囊在提高患者生存质量方面优于单独使用常规治疗，主要体现在提高Barthel指数，降低患者PSQI评分上。3）加用松龄血脉康胶囊能更好地改善血流动力学指标，主要体现在对提高大脑中动脉血流速度、脉冲指数、局部脑血流量，降低血浆黏度、全血低切黏度、全血中切黏度和纤维蛋白原方面。4）加用松龄血脉康胶囊在调节血脂水平方面优于单独使用常规治疗，主要体现在对三酰甘油和低密度脂蛋白的调节。5）加用松龄血脉康胶囊与单独使用常规治疗在不良反应发生率方面无明显差异。

本研究的局限性：1）纳入的文献方法学质量不高，均未说明分配隐藏和盲法的实施，影响结论的真实性；2）纳入研究的样本量较少，且各研究均为单中心实验，无法确定研究结果是否与研究人员的主观因素有关，结论的稳定性可能受到影响；3）本研究将脑保护、改善循环、抗血小板等治疗归为常规治疗以便于分析，导致各研究在干预措施方面存在一定程度差异；4）纳入文献均未报告病死率结局指标，导致结局指标GRADE证据等级不高，影响了结论的外推性。

综上所述，加用松龄血脉康胶囊在改善神经功能、提高患者生存质量、改善血流动力学指标和调节血脂水平方面优于常规治疗，不良反应发生率低，安全性良好。本研究具有一定的局限性，尚需开展多中心、随机、大样本的临床研究，同时加强控制研究中的偏倚风险因素，以期获得级别较高的循证证据，为临床应用松龄血脉康胶囊治疗缺血性卒中提供一定的参考。