刘柏龄治疗强直性脊柱炎的学术特色及用药规律分析

高佳琪，刘金涛，刘 茜，曾 斌，王伟航，刘修超，翟双庆

（1.北京中医药大学，北京 100105；2.长春中医药大学附属医院，长春 130021）

刘柏龄为第二届国医大师，是长春中医药大学终身教授、主任医师[1]。刘柏龄教授临床经验与学术科研俱丰[2]，德术高尚，在骨伤科临床方面形成了自己独特的“治肾亦即治骨”的学术思想，尤其对强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）的治疗独具特色。

强直性脊柱炎（AS）是一种侵犯脊柱及其周围组织的慢性进行性炎症性疾病。它主要累及脊柱，中轴骨骼和四肢大关节，引起椎间盘纤维环及其邻近结缔组织纤维化和骨化以及关节强直，造成不同程度的眼、肺、肌肉、骨骼自身免疫性病变。本病发病率高，总体患病率在0.1%～1.4%之间，早期病情隐匿不易发觉，致使病情延误，致残率高，严重影响了患者的健康和生活质量。发病多为年轻男性，且男性病情较女性重，发展较快，此病病因不明，可能与白细胞表面的人类抗原B27（HLA-B27）及遗传有关[3]，并与后天环境的影响（如感染）有关。AS在中医学古籍中属于“骨痹”“肾痹”“大偻”的范畴。刘柏龄从医70年，依据“肾主骨”和“治肾亦即治骨”的理论，从治未病的角度防治强直性脊柱炎，提出保养肾的精气可抵御病邪。

1 临床资料

1.1 资料来源

本研究回顾性收集了2011－2019年，长春中医药大学附属医院国医大师刘柏龄治疗强直性脊柱炎患者的临床信息和中药处方。我们分析70位强直性脊柱炎患者，共纳入处方462首，涉及中药137味。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 强直性脊柱炎的诊断参照1984 年美国风湿病学会修订的纽约标准。

1.2.2 中医诊断标准 参照《实用中医风湿病学》[4]、《中医内科常见病诊疗指南》。

1.3 纳入与排除标准

1.3.1 纳入标准 1）符合强直性脊柱炎的中西医诊断标准。2）伴有不同程度的临床症状。3）患者基本信息完整，具备完整病名诊断、中医四诊信息、处方用药等。

1.3.2 排除标准 1）排除不符合临床诊断标准者；2）排除结合有影响的疗效指标观察的其他生理学或病理学疾病的患者；3）排除合并传染性疾病及意识不清或存在精神障碍，无法配合治疗者。如果存在以上任何一项排除标准，此患者不能纳入本研究。

2 方法

2.1 数据处理/数据清理

我们从门诊前瞻性收集患者的相关信息，包括姓名缩写，医院登记号、年龄、性别、四诊信息、西医诊断、中医诊断、既往史、治法、处方等信息。同时将所有数据输入Microsoft Office Excel 2019中，建立中草药强直性脊柱炎数据库。根据《中国药典》[5]（2020年版）和《中药大辞典》[6]中的中草药标准化术语，规范处方中药物名称。根据《中医临床常见症状术语规范》[7]（2005版）及SymMap证候数据库中的症状进行症状规范，信息收集和处理过程得到了两名研究人员的独立操作。

2.2 数据分析

将门诊信息数据导入Microsoft Office Excel 2019执行数据规范化处理。首先对处方药物的频次和特征进行统计分析，对中草药的种类，剂量，性味进行描述性分析，使用GraphPad Prism 8软件计算剂量，性质和味道之间的关系。其次，我们使用RStudio 4.0.3软件，采用分层聚类法发现新处方。最后，使用关联规则筛选具有高度相关性的核心处方。

2.3 伦理批准

本研究经长春中医药大学附属医院伦理委员会批准（CCZYFYLL2019审字-051）。

3 结果

3.1 基本信息统计

我们分析70例强直性脊柱炎患者的462个处方。其中男56例，女14例，M:F比为4。年龄18～71岁，平均年龄37岁，每个患者平均诊次6.6次。与流行病学所统计的发病人群相符。

3.2 症状规范统计

根据病例信息中的中医四诊望闻问切信息，纳入了70例强直性脊柱炎患者的416个症状、舌象131个、脉象203个。见表1。强直性脊柱炎以腰部症状（包括腰痛、腰酸痛、腰脊痛、腰部僵硬、腰部俯仰不利）最为突出，可占34.38%，其次是背部症状、颈部症状及膝髋疼痛，与强直性脊柱炎发病特点吻合。舌象以舌苔薄白为主，占59.54%，兼见白腻苔，少有黄腻苔或剥苔。本病舌象以寒象，虚象为主，提示外感风寒束表，脾胃虚弱或气血亏虚。脉象以沉弦细脉最多，占37.5%，其次是沉弦紧脉和沉缓弱脉。脉象整体以沉脉为主，占98.01%，沉脉主里证，尺部脉沉提示肾虚疼痛。沉脉兼见弦脉主悬饮内痛，沉而紧主寒与痛。强直性脊柱炎久病体虚者居多，气少血虚，阴邪为盛，所以多见沉脉与弦紧细虚脉相兼。

表 1 症状（出现频数≥4）频数及频次表

3.3 频次统计

3.3.1 药物频次统计 我们分析了所有处方中的中草药频率，在462张处方中，137种中草药出现了10 110次。每张处方平均含有21.88种中草药，单张处方总用量平均为391.67 g。前50种中草药的使用频率、药性和味道。其中延胡索的频次最高，为430次（频率为93.07%）。附子、鸡矢藤、丹参、杜仲、鸡血藤的使用次数分别为413、399、393、384、375次（频率超过80.00%）。其他药材的使用频率由高到低依次为肉桂、狗脊、淫羊藿、巴戟天、天麻、砂仁、骨碎补等。三种药类（补虚药、祛风湿药、活血化瘀药）累计使用频率达67.92%。

3.3.2 常用中药药性频次统计 从药物的特性来看，温性药物所占比例最高，其次是平性药物和寒性药物。在最高频的50种中草药中，温性的药物是最常用的，且使用剂量集中在20～40 g，最多可达到100 g。寒性药物和平性药物使用频次次之，但使用剂量较小，都集中在15 g左右。

3.3.3 常用中药药味频次统计 从药物的味道来看，甘味和辛味药草最多，其次是苦味药草，甘味药物具有滋补、调和、滋润的作用，苦味有泻火、燥湿、通泄的作用；辛味具有行气活血的作用。大部分草药用量在15～35 g左右，也有一些中草药用量可达到100 g。在最高频的50种中草药中，甘味药使用剂量最大，其次是苦味药；而辛味药使用剂量最小，其次是酸味药。

3.3.4 常用中药药物归经频次分析 从药物的归经来看，足厥阴肝经、足太阴脾经、足少阴肾经排在前面。

3.4 基于关联规则分析治疗强直性脊柱炎处方组方规律

在中医传承辅助平台打开“方剂分析-关联规则”，设定支持度0.75，置信度0.9，得到2味药核心组合13条，3味药核心组合3条及对药角组合如表2，表3。在支持度不同定值的情况下，得到规律网络化展示图。推出核心处方：附子、肉桂、鸡矢藤、延胡索、鸡血藤、狗脊、杜仲、丹参。

表 2 对药组合及出现频数（频次）

表 3 角药组合及其出现频数（频次）

3.5 基于无监督熵层次聚类的新处方

在层次聚类算法中，根据药物间的相似性度量相将联系紧密的药物组成一类，对前50 味高频药物进行聚类分析，采用绝对值距离法，距离类型设置为最长距离，得到聚类树状图，发现刘柏龄治疗强直性脊柱炎的新处方。处方1：鹿角霜、枸杞子、豨莶草、牛膝、骨碎补、羌活、独活、桑寄生。处方2：熟地黄、伸筋草、五加皮、僵蚕、徐长卿、土鳖虫、薏苡仁、陈皮、海螵蛸、海风藤、山药、续断。处方3：黄芪、姜黄、葛根、桂枝、赤芍、甘草、当归、香附。处方4：白术、蒺藜、乌梢蛇、全蝎、山茱萸、络石藤、乳香、没药。处方5：淫羊藿、巴戟天、砂仁、肉苁蓉、狗脊、杜仲、鸡血藤。处方6：延胡索、丹参、天麻、蜈蚣、鸡矢藤、附子、肉桂。

4 讨论

本研究通过数据挖掘的方法探讨刘柏龄治疗强直性脊柱炎的学术特色及用药规律分析，从四个方面挖掘病例处方。

4.1 处方规律分析

通过以上结果分析得出，补虚药、祛风湿药和活血化瘀药使用频率最高，达67.92%。性味以甘温类药物为多，如巴戟天、淫羊藿、熟地黄等。药物的治疗作用主要集中在肝、脾、肾经。取柔肝养筋，培土生源，补肾壮骨之用。复杂网络分析得出核心处方：附子、肉桂、鸡矢藤、延胡索、鸡血藤、狗脊、杜仲、丹参。刘柏龄认为，不论在何期，治疗大法不变的基础上，根据每一期的变化情况和患者的症状随症加减。

4.2 学术特点：正虚邪侵

刘柏龄认为，本病病因病机为正气虚衰加外邪侵袭[12]。正虚邪侵，是卫气“温分肉，充皮肤，肥腠理，司开阖”的功能失司，邪气乘虚而入经脉，经脉不利则不能行使“行血气而营阴阳、濡筋骨，利关节”的功能，出现腰背疼痛，脊柱变形，累及髋、膝、踝和肩等四肢外周关节和肌腱、韧带、骨附着点病变。

外邪侵袭是多感于风、寒、湿、热，除了《黄帝内经》中痹证之风寒湿[12]，在《证治准绳》中有云：“若因伤于寒湿，流注经络，结滞骨节，气血不和，而致腰胯疼痛。”热邪亦可致病，如强直性脊柱炎伴有关节红肿热痛，与“热胜则肿”相应。外邪侵袭趁虚而入，邪阻经络，气血瘀滞，出现“不通则痛”。从解剖角度来讲，疼痛有一部分来自于血液供应不良，血液的供应与血管壁的弹性和相邻肌肉的紧张度有紧密的联系，肌肉的炎症，紧张度增高就会引起疼痛。

强直性脊柱炎病程长，是自身免疫性疾病，先天不足，伏邪为病。若遇外邪引动，相火妄动，内伏于骨髓，早期以腰疼为主症，火与元气不两立，一正则一负，渐渐肾精损耗，进入后期骨性强直等变化。气血运行不畅，终致痰瘀等病理产物。

4.3 学术特点：补肾壮骨

在治疗上，刘柏龄常用[14]杜仲、狗脊、骨碎补补肾壮骨，淫羊藿、巴戟天、附子补肾通阳，更从奇经论治，肝肾久伤，必累及奇经，用血肉有情之品以壮督脉，鹿角胶性阳，入督脉，为其主药，枸杞子、肉桂、黄芪为辅[15]。用延胡索、乳香、没药活血行气止痛，藤类药物以鸡矢藤、鸡血藤、海风藤、络石藤、忍冬藤祛风活血通络。

刘柏龄不仅在药物配伍上有独到的见解，同时也将现代药理研究发挥得淋漓尽致。刘柏龄用熟地黄填精补肾之法治疗，熟地黄具有一定的免疫抑制作用；淫羊藿补肾壮骨，有研究表明，淫羊藿苷有抗AS骨化的分子机制与抑制AS成纤维细胞中BMP/Smad信号通路活化的功效，延缓其向成骨型分化[16]。刘柏龄常用徐长卿，取其抗炎、抗炎性介质、抗过敏、调节免疫的作用。徐长卿多糖CPB-4对ConA或LPS诱导的T淋巴细胞及B淋巴细胞增殖有一定抑制作用。豨莶草、忍冬藤、僵蚕、丹参等具有一定的免疫抑制作用[17]。清代叶天士在《临证指南医案》中提出，风湿客于经络数十年之久，须借虫蚁搜剔以攻通邪结。强直性脊柱炎久病痰瘀互结导致脊柱关节变形，刘柏龄常用土鳖虫、乌梢蛇、蜈蚣走络中血分，无微不入，无坚不破。

强直性脊柱炎的病因病机是先天禀赋不足及后天失于调理[18]。先天禀赋不足，肾精不充，阳气不盛，机体较为敏感，易患疾病，加之后天失于调理，感染毒邪，诱发免疫功能失调，相火亢妄实乃壮火食气。总结刘柏龄的治疗经验，得出总的治疗原则为扶正祛邪，通督壮腰[19]，补益肝肾，祛瘀通络，散寒化湿。且防患于未然[20]，保养肾的精气是治疗的根本，早发现、早治疗，按时体检，不要错过治疗的良机。