肠道菌群与胰腺癌诊疗及发病机制的研究进展

肠道菌群是人体中最多的微生物群体，目前已被发现的肠道菌群只是其中极少部分。肠道菌群与恶性肿瘤疾病有密切关联，如胃癌、结直肠癌、肝癌、胰腺癌等。胰腺癌发病隐匿、转移迅速，其在全世界的发病率显著上升，且是美国恶性肿瘤死亡原因的第3位。胰腺癌以早期发病难以发现、癌细胞转移迅速、治疗效果及预后极差的发病特点而著名，其5年生存率仅10%

。而且，胰腺癌是目前早期难以发现的恶性肿瘤，主要通过筛查高危群体进行干预及预防

。大量研究证明，慢性胰腺炎、吸烟、饮酒及家族遗传史等因素是胰腺癌的发病因素

。近年来，随着研究者对胰腺癌发病机制的不断探讨，越来越多的研究认为肠道菌群稳态失调会导致胰腺癌发病。

本研究采用SPSS 24.0软件对所得的数据进行统计学分析，所得数据均以（均数±标准差）表示，三个时间点比较采用单因素方差分析，两时间点比较采用配对t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

1 肠道菌群

人类接触常见的病原微生物主要是细菌，其中肠道细菌占绝大部分，其组成受人类的生长方式、饮食、服用抗生素等因素的影响

。生理条件下，肠道菌群与肠道上皮细胞相互作用并维持稳态，其能够防止病原微生物侵袭机体，促进免疫系统发育并维持肠道的消化功能。然而，在某些因素刺激作用下，机体免疫系统与微生物群的稳态被打破，导致病原微生物侵袭机体，激活免疫系统并产生一系列炎症反应，反复的炎症刺激导致各种疾病。肠道微生物群与人类生命健康有着密切的关系，充分认识微生物群有助于人类了解自身疾病的发生发展。人类许多疾病的发生与肠道菌群稳态失调有密切关系，如肥胖、糖尿病、心血管疾病、胰腺炎等

。随着进一步研究，大量研究揭示肠道菌群也与许多恶性肿瘤有密切关系，如直肠癌、结肠癌、胰腺癌、肝癌、食管癌等疾病

。Liu等

发现，酪酸梭菌能够差异性调节小鼠肠道菌群并能够减少结肠癌的发生。Riquelme等

分析了胰腺癌患者短期生存率和长期生存率的肿瘤微生物群组成，发现在表现出长期存活和肿瘤内微生物群特征(假单胞菌-链霉菌-糖多孢菌-克劳萨芽孢杆菌)的患者中发现了较高的菌群多样性，并高度预测长期存活率，同时在人-鼠FMT实验中能够差异调节肿瘤菌群并影响肿瘤生长以及肿瘤免疫浸润。所以，肠道菌群既是人类身体健康中重要的组成部分，也是导致人类许多疾病的根源。

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2 胰腺癌的传统发病机制

目前对于胰腺癌的发病机制尚未清楚，其发病与慢性胰腺炎、吸烟、饮酒及家族遗传史等因素密切相关，而近年来大量研究显示，胰腺癌的发病与肠道菌群的平衡失调有密切关系。

选取桩径为500 mm，桩长为24 m的CFG桩进行沉降计算。计算场地平面长度27 m，宽度14 m，计算荷载为满堂450 kPa，计算简图见图2所示，基底应力计算结果如表3所示。

吸烟是胰腺癌最常见的危险因素之一，吸烟者患胰腺癌的发病率显著增加

。据报道，长期大剂量的吸烟会导致胰腺癌的生存率下降

。据报道示，尼古丁作为烟草成分中主要有害物质，其能与尼古丁乙酰胆碱受体(nicotinic acetyl choline receptors, nAChRs)相互作用导致人体对烟草的依赖，最终有害物质在胰腺癌患者体内不断累积并作用于体内

。之前有通过小鼠动物实验分析，尼古丁通过α7-nAChRs介导MUC4从而导致胰腺癌细胞转移

，及通过激活C-myc导致Gata6和K-ras突变进一步诱导胰腺癌的发生

。

糖尿病主要通过葡萄糖及胰岛素抵抗的异常代谢作用促进胰腺癌的发病。据相关报道，糖尿病把细胞内代谢环境变成更加有利的增殖代谢环境，其通过调节c-Myc、p53、Kas等途径影响胰腺癌细胞的增殖

。另一文献报道，新发的糖尿病同时伴有体质量减轻的患者患胰腺癌风险大幅度增加，这类人群被称为高危人群

，而且新发糖尿病患者患有胰腺癌的风险比非糖尿病患者高2.2倍

。另外，糖尿病也可以通过影响TGF-β信号通路，从而干预胰腺癌的发展，TGF-β信号通路在人胰腺星状细胞中诱导高血糖增加了CXCL12的产生并上调了CXCR4的表达。同时，葡萄糖摄取的增加可能与MMP-2和MMP-9活性的增加有关，这可能导致TGF-β的激活并促进肿瘤的发展

。

慢性胰腺炎是胰蛋白酶自身消化而引起的疾病，发病与饮酒、吸烟、胆道梗阻及食用高蛋白或高脂肪食物因素等相关

。众所周知，慢性胰腺炎是胰腺癌发生的重要因素

，目前慢性胰腺炎导致胰腺癌发生的机制尚未清楚，但疾病的发生和发展可能由于炎症机制对胰腺炎和胰腺基质中细胞因子和趋化因子浸润的共同作用所致。相关文献报道，细胞因子信号转导抑制因子(suppressor of cytokine signaling，SOCS)蛋白是JAK-STAT通路激活的抑制剂，SOCS1和SOCS3在炎症和癌症的发展和进展中起着关键作用，SOCS1和SOCS3的异常表达与细胞因子受体、Toll样受体(Toll-like receptor，TLRs)和激素受体的信号失调有关，导致炎症细胞发展成为肿瘤细胞

。

饮酒是胰腺癌的第二个危险因素

，饮酒会使患胰腺癌的风险增加60%。酒精能促进胰腺癌发生的原因是酒精反复刺激胰腺组织，导致胰腺发展为慢性炎症从而进展为胰腺癌，而另一原因是酒精为致癌物进入胰腺组织创造有利条件，使得致癌物进入损伤的胰腺组织诱发胰腺癌。据相关报道，在PanC4中的汇总分析中发现，高量饮酒(每天>9杯)患胰腺癌风险明显增加，但少、中量饮酒(每天<4杯)患胰腺癌明显下降

。

3 肠道菌群与胰腺癌发病机制的作用

肠道菌群失调会产生相关炎症介质，炎症介质会激活机体免疫功能、相关信号通路、诱导DNA链的损伤及氧化应激反应

，从而进一步诱导肿瘤的发生。所以肠道菌群干预胰腺肿瘤发生并非肠道菌群直接作用于胰腺，而是通过炎症和免疫反应间接干预

。T淋巴细胞作为自身免疫细胞的主要细胞，其通过多种免疫途径参与癌症发生

。CD4

T细胞介导的适应性免疫反应是高度异质性的，并且基于以不同细胞因子产生为特征的不同亚群的发育，包括至少6种亚群：Th1、Th2、Th9、Th17、Treg和T卵泡辅助细胞

。相关研究显示，胰腺癌患者的CD4

T细胞中存在特异性针对肿瘤相关抗原的Th2增多，表明增加Th1的CD4

T细胞可能会介导肿瘤保护并可能与胰腺癌的长期寿命有关

。同时，据相关报道显示，在胰腺癌组织中Th17细胞分泌的白细胞介素-21(interleukin-21，IL-21)激活了ERK和STAT3途径，并上调了下游靶标Blimp-1，并且IL-21以对Blimp-1的依赖增加了肿瘤细胞的侵袭，表明其可能参与了胰腺癌侵袭和转移进而影响胰腺癌患者的预后

。另一方面，受损伤的腺泡细胞会通过释放消化酶和炎症介质来促进机体炎症反应并产生炎症介质，同时细胞因子激活巨噬细胞产生的炎性细胞因子TNF-α和IL-1β，从而进一步加重细胞损伤并诱导肿瘤细胞产生

。众所周知，肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)是炎症细胞因子的重要组成部分，其参与细胞增殖、分化、凋亡等过程，并且会启动信号级联反应来加速细胞转移过程。据先前报道，TNF-α通过一种涉及活性氧形成的途径诱导神经元细胞凋亡

。激活的巨噬细胞产生TNF-α，TNF-α通过NF-κB信号在胰腺癌细胞促进PD-L1表达，导致胰腺癌预后较差

。综上所述，免疫系统与肠道菌群保持稳态，肠道菌群稳态失调会激活机体免疫系统、促进炎症细胞增殖及抑制细胞凋亡。探讨肠道菌群与胰腺癌机制的研究，有助于为以后通过肠道菌群预防胰腺癌发病及治疗提供理论支持。

4 肠道菌群与胰腺癌的诊断及治疗作用

目前胰腺癌的诊断主要依靠患者的临床表现、高危因素、血清CA19-9肿瘤标志物及相关影像学检查，如增强CT和动态MRI等，PET-CT和PET-MRI则用于评估胰腺外转移

。由于胰腺癌的发病迅速、较早转移和早期可无症状等因素，所以仅少量患者可在体检时发现胰腺癌早期病变，而大部分胰腺癌患者是有明显临床症状时才被发现，这时候病变已进入中、晚期阶段。近年来，肠道微生物群对人体恶性肿瘤的作用，特别是胰腺癌的诊断和治疗的作用，变得越来越明显。目前肠道菌群失调与胰腺癌发展关系研究有了巨大的提升，但肠道菌群失调及其代谢产物对胰腺癌早期诊断的影响仍无突破性研究。Mendez等

在建立胰腺导管腺癌模型小鼠的研究表明，肠道菌群代谢产物如多胺在模型小鼠血清中显著升高，因此，他们认为肠道菌群失调和多胺代谢可作为胰腺癌早期检测的预测指标。此外，由于梭杆菌属类细菌在胰腺癌组织中丰度较低，则可被视为胰腺癌预后的独立生物标志物，同时，胰腺癌患者肠道微生物群多样性较正常对照组明显降低，其特征是某些病原体和产生脂多糖类细菌增加，而益生菌和产生短链脂肪酸的细菌减少，可被视为诊断胰腺癌的肿瘤标志物

。近年来，越来越多的研究表明，肠道菌群失调会影响胰腺癌的敏感性及肿瘤进展，其通过促进炎症、激活免疫反应和癌症相关炎症影响治疗效果。原因是肠道微生物群在宿主体内凋亡和裂解并分泌相关代谢产物来影响胰腺癌的发展，如肠道微生物群抗原脂多糖会介导宿主体内炎症反应，进一步干预癌症的发生、发展

。此外，宿主体内常驻微生物群可促进药物在体内不同代谢，从而影响化疗在癌症中获得不同的效果

。Panebianco等

观察吉西他滨化疗对胰腺癌异种移植小鼠肠道菌群变化的影响，他们发现拟杆菌门和厚壁菌门显著降低，而这类细菌可以产生大量丁酸盐，并认为微生物失调和化疗对促进胰腺炎症和降低黄嘌呤、次黄嘌呤及肌苷血清有关。Sethi等

调节降低肠道菌群明显减少了胰腺癌、结肠癌、黑色素瘤的肿瘤负荷，同时，他们发现降低肠道菌群能导致干扰素γ产生的T细胞显著增加和IL-17A和IL-10产生的T细胞减少有关。总而言之，在未来肠道菌群对肿瘤治疗的作用，调节菌群是一种新的肿瘤免疫治疗策略，无论单独或联合常规免疫治疗。

5 总结与展望

胰腺癌是人类死亡率极高的恶性肿瘤之一，目前在其早期诊断及治疗方面仍面临巨大的挑战。胰腺癌与肠道菌群之间紧密关系，随着科学技术不断发展，两者间的“秘密”将不断被打开。肠道菌群是一个数量庞大并具有调节功能的完整系统，并与胰腺癌之间存在丰富又紧密的联系。目前人类对肠道菌群的研究与探讨仅是“冰山一角”，现有结果已表明肠道菌群具有潜在的研究意义，并可能在发现胰腺癌新的生物学标志、分子生物学机制及治疗进展方面具有重大研究价值。故需要更多的基础研究及临床试验去探讨肠道菌群在胰腺癌的早期诊断、作用机制及治疗手段中的意义。

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