加减玉屏风散治疗紫癜性肾炎现代研究进展

2022-09-14孙治前姚雪含罗文珍

中国民族民间医药 2022年15期

孙治前姚雪含冯鹏,2 罗文珍尚菁*

1.甘肃中医药大学，甘肃兰州 730000 ；2.河西学院医学院，甘肃张掖 734000

作为一种病机尚不明确的血管炎性疾病，过敏性紫癜(henoch-schonlein purpura，HSP)主要以小血管的白细胞增多为主要特征，临床上患者血清实验室检查常见免疫球蛋白A(IgA)、含IgA的循环免疫复合物和IgA类风湿因子水平上升，所以一般认为HSP是一种由多种免疫物质结合共同介导的疾病[1]。其典型表现为凸起的红紫色斑点或瘀伤，区域主要在腿部、臀部，好发于4～7岁儿童，在亚洲每年约10万儿童发病，其预后与肾脏受累程度有关，血尿或蛋白尿并发紫癜性肾炎(henoch-schonlein purpura nephritis，HSPN)常出现在30%～50%患者发病后的4～6周，HSPN是由肾小球中含有免疫球蛋白A1(IgA1)的免疫复合物在系膜、上皮下和内皮下空间沉积引起的[2-3]。目前国际上对HSPN患者的治疗尚无共识，常采用各种免疫抑制剂、皮质类固醇及一些辅助疗法，但取得的疗效不佳，而国内用加减玉屏风散治疗HSPN疗效确切，目前已取得相应研究进展，因此本文检索近几年国内外研究的文献进行综述及评价分析，以期总结并推动对疾病进一步的研究。

1 HSPN现代研究现状

1.1 HSPN患者的肾脏病理表现 HSPN的肾脏疾病范围包括泌尿异常(血尿或蛋白尿)、肾炎、肾病综合征及慢性肾功能衰竭。HSPN患者的肾脏受累通常是轻微的，仅表现为病理性尿液检查。超过50%的HSPN患者会出现血尿和蛋白尿，约20%的HSPN患者会出现肾炎或肾病综合征，儿童慢性肾功能衰竭的发生率范围很广，为1%～15%。同时患有肾病和肾病综合征的患者进展为终末期肾病(ESRD)的风险最高，其中超过50%的患者会出现长期肾功能损害，伴有泌尿系统异常(血尿或蛋白尿)[4]。

HSPN主要表现为急性肾小球炎症，伴有毛细血管和系膜增生、纤维蛋白沉积和上皮新月体，可自发愈合或导致慢性病变。HSPN的国际儿童肾脏疾病研究(ISKDC)组织学分类为I：最小的组织学改变；Ⅱ：单纯系膜增生；III：局灶性或弥漫性系膜增生，新月体肾小球<50%；IV：局灶性或弥漫性系膜增生，新月体肾小球占50%～75%；V：局灶性或弥漫性系膜增生，新月体肾小球>75%；VI：系膜增生样肾小球肾炎。HSPN的早期急性临床表现为系膜和毛细血管内高细胞，常伴有纤维蛋白样坏死和小细胞新月体，而晚期表现为节段性无组织硬化，多与纤维新月体一致。新月体的存在是HSPN的一个显著的组织学特征，并且由于其预后相关性也被认为是ISKDC病理分类的一个关键特征。肾小球IgA的沉积是HSPN最具特征性的免疫组织化学改变，主要表现为IgA亚类，其典型的免疫荧光模式是弥漫性、颗粒性系膜染色和相关的毛细血管壁染色[5]。

1.2 HSPN患者的肾脏免疫表现 HSPN最具特征性的免疫组织化学改变为肾小球IgA沉积，主要表现为IgA亚类。典型的免疫荧光模式是弥漫性、颗粒性系膜染色和相关的毛细血管壁染色。弥漫性毛细血管内增生(和/或广泛新月形形成)的严重程度增加与IgA和补体的广泛毛细血管沉积之间的联系强烈表明后者的重要病理生理作用。两种疾病之间新月体形成程度和分布的差异可能反映了HSPN中IgA循环免疫复合物(CIC)内皮下沉积强度的增加。65%～75%的活检样本中也检测到IgG、IgM以及纤维蛋白相关抗原，补体因子B、C3和C5b-9复合物经常出现在HSPN患者的活检标本中[6-7]。相关研究[8]显示，血尿型HSPN患儿尿中红细胞(RBC)含量与IL-2水平呈负相关，与PLT和补体C4呈正相关，白细胞数与补体C3水平呈正相关。而HSPN患儿尿蛋白含量与IL-2、CD3+细胞、CD4+细胞、CD4+/CD8+细胞和IgG呈负相关，与PLT和IgA呈正相关。提示HSPN患者存在T细胞功能障碍和细胞免疫功能亢进，而T细胞及细胞免疫在体内免疫系统中都起着重要作用。

有研究[9]表明，HSPN患者体内IL-2水平降低，血清IgE、IgA、IgM等免疫球蛋白水平明显升高，血清补体C3、C4水平显著升高。IL-2降低会抑制B细胞的分化成熟和自然杀伤(NK)细胞的激活，从而引起异常的体液免疫应答和外源抗原清除活性的降低。因此，沉积在肾脏中的免疫球蛋白分泌增加，会引起免疫复合物介导的损伤及免疫复合物血管炎，最终导致肾损伤。血清中IgE水平显著升高，与IgE致敏肥大细胞促进血管活性物质释放的原理一致，通过增加血管通透性加快IgA循环免疫复合物(CIC)的沉积。而多聚IgA形式(pIgA)与系膜细胞结合能促进细胞增殖、细胞因子释放和细胞外基质(ECM)生成，因此IgA是HSPN发生发展的重要因素之一[8]。血清补体C3和C4水平显著升高，提示补体系统激活，产生的膜攻击复合物(MAC)具有溶解细胞、刺激细胞因子的产生、损伤肾小球上皮细胞、系膜细胞和内皮细胞等作用，可以导致肾小球细胞损伤，提示补体系统参与了HSPN的肾损伤[10]。

2 HSPN西医临床治疗现状

肾活检对确诊和评估HSPN的严重程度很重要，但仅凭组织学检查很难选择治疗方案，还应结合临床的严重程度。早期轻微的HSPN症状通常会自动消失，而长期的蛋白尿则极有可能发展为肾功能不全，肾病综合征、持续性重度蛋白尿和低蛋白血症患者应进行肾活检并尽早治疗，目前没有数据显示皮质类固醇和其他免疫抑制剂在预防进行性肾脏疾病方面有效，所以即使重度蛋白尿持续存在，中重度患者也无需积极使用类固醇、免疫抑制剂，联合应用ACE-I和/或ARB治疗对组织学或临床上严重的HSPN有效，且不良反应少[11]。

由于IgA血管炎的特征是血管壁白细胞浸润和免疫球蛋白A沉积，而糖皮质激素可抑制炎症，因此早期给予糖皮质激素可以降低肾外症状的严重程度，提高其缓解率，尤其是关节炎、腹痛和肿胀等，尽管可以缓解症状，但缺乏证据表明其在缩短疾病总病程、减少肾炎复发和进展或防止肾脏受累方面具有长期益处[12]。免疫抑制剂(硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢素、霉酚酸酯)已与类固醇联合使用，有利于减少蛋白尿，提高血清白蛋白水平[13]，有助于肾脏疾病的恢复，但也无法确定这种治疗方案能否长期使用以预防肾损害。

3 HSPN相关中医治疗现状

全国名中医王行宽教授认为HSPN可受多方面病因的影响，外邪即可攻于上亦可侵入血脉，其中以风热蕴毒而伏于血分随血行而损肌腠、五脏、关节，而热毒下犯于肾使肾络受灼，血溢而出久至失于封藏，营精妄泄从而发为紫癜肾炎，方用清瘟败毒散或银翘散加减；血尿明显者，用犀角地黄汤清热凉血，尿红细胞多者需合小蓟饮子[14]。

张君教授提出“ 清热、祛湿、补虚、化瘀”四法治疗HSPN[15]；若患儿主要以双下肢可见融合成片之紫癜并见血尿、水肿、蛋白尿等症，且同时伴胖大舌、齿痕舌、舌苔白腻或黄腻则可为湿郁化热而下伤肾络发为紫癜，选方多以银翘散合宁洛止血方；若病情迁延难愈，紫癜色红而暗，蛋白尿、血尿症状不退，则为机体虚损先天不固，后受于药物攻伐而损气耗津，血液涩滞而为紫癜，方用六味地黄丸合二至丸为基础方加减用滋阴养血、凉血止血药物。

王玉林教授认为外感六淫是重要的发病因素，小儿乃为纯阳之体，受外邪侵袭后易于从阳化热，进而火热扰乱五脏六腑气机运行而至血外溢于肌表，在内下行致尿血便血[16]。若外感湿热，扰及营血则血热妄行，郁积于肌表则见紫癜，再则湿热内蕴郁而化火侵袭肾络而见尿血，在临证时，必查咽喉乳娥判断有无外感症状，以自拟四味止血方治疗。近来研究发现以玉屏风散为基础方进行加减对HSPN具有一定的治疗作用。

4 加减玉屏风散治疗HSPN相关研究

4.1 加减玉屏风散能够调节肾脏功能现代药理[17-18]研究显示，玉屏风散能参与机体免疫稳态的调控和维持，能上调CD4+T细胞的表达、调节Th细胞的分化。其中黄芪中所含的黄酮、皂苷、多糖类化合物能够提升调节机体免疫力，白术所含内酯具有抗炎的作用，防风可以抗炎、抗菌、抗过敏、增强机体免疫力[19-20]。随证加减山萸肉、菟丝子、芡实等药物可温肾阳、固肾精、补肾元，有增强免疫、补益肝肾等作用[21-22]。即加减玉屏风散通过抗炎抗敏、提高免疫力等作用，改善HSPN患者的肾脏微循环，保护肾功能。肾为先天之本，对于肺肾气虚及上呼吸道感染者，玉屏风散加入肾经的药物可对肾脏疾病有良好的治疗作用。肾功的早期评价指标为尿微量蛋白含量，能反映肾小球滤过率，是公认的肾早期损伤的敏感指标之一。

龚永杰等[23]通过临床观察发现，加减玉屏风散不但可以缓解慢性肾炎水肿、恶风等症状还能减少尿红细胞、提高血白蛋白；任华等[24]用加减玉屏风散治疗肾病综合征，发现治疗后24 h尿蛋白含量、血肌酐和尿素氮水平均降低，说明加减玉屏风散可明显改善患儿的肾脏功能；汶医宁等[25]通过对家兔的研究发现，经玉屏风散治疗后，家兔的内生肌酐清除率增高，尿蛋白定量降低，实验结果表明玉屏风散对肾炎有一定治疗作用。

除此以外，加减玉屏风散还能保护肾脏功能，起到预防疾病发生的作用。张保恒[26]通过临床研究发现，玉屏风散联合低分子肝素组的疗效优于常规治疗组，提示玉屏风散治疗HSP有较好临床疗效，不但能减轻患儿的氧化应激反应，还能降低尿微量蛋白及N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶的排泄，从而保护肾脏功能以预防肾损害及HSPN的发生。

4.2 加减玉屏风散能够调节免疫加减玉屏风散对防治过敏性疾病有很好的作用，不但能调节非特异性免疫还能调节特异性免疫，所以加减玉屏风散能否通过对免疫功能的调节，减少HSPN患者体内IgA的沉积是发挥治疗作用的关键。HSPN患者的免疫异常主要表现为Th1/Th2细胞失衡，尤其是Th2细胞过度活化，因此改变Th1/Th2细胞免疫失衡状态，使Th2细胞活性降低，对治疗HSPN患者有重要意义，并有预防疾病复发的可能。其中Th1细胞产生的IFN-γ、IL-2、巨噬细胞等能够介导细胞免疫及迟发型超敏反应；Th2细胞主要产生IL-4、IL-5、IL-6和IL-10等细胞因子，参与免疫球蛋白的合成，能够介导体液免疫。Th1/Th2比例失衡可导致免疫功能紊乱，常用IFN-γ/IL-10之间的比例来间接反映Th1/Th2的比例[27]。所以玉屏风散对HSPN患者免疫功能的调节可能从以下几个方面展开：一是玉屏风散能通过降低Th2、升高Th1的表达来降低Th2/Th1的比例；二是玉屏风散能抑制免疫球蛋白IgA、IgE的产生及肥大细胞释放组织胺；三是玉屏风散能促进吞噬细胞释放，发挥其吞噬功能；四是玉屏风散对脾脏抗体的形成有调节作用。

周才杰等[28]通过实验研究表明，经加减玉屏风散治疗后，小鼠外周血中IL-4、IL-5、IgE等细胞因子水平显著降低，INF-γ水平升高，提出加减玉屏风散对机体免疫反应的调节作用可能是通过调节Th2/Treg平衡来实现的；林甦等[29]用加减玉屏风散治疗后，大鼠血清中IL-4、IL-5、IgE的含量均显著降低，IL-10和IFN-γ含量显著升高，提示加减玉屏风散对机体免疫反应的调节可能通过调节TLR4/NF-κB信号通路及相关炎性因子来实现的。张仲林等[30]用玉屏风散治疗变应性鼻炎大鼠，实验结果表明，治疗后大鼠外周血、腹腔肥大细胞、鼻黏膜中的IL-6及TNF-α的水平都降低，提示玉屏风散能降低Th2/Th1的比例、抑制肥大细胞释放，从而调控机体的免疫功能恢复正常。

临床研究[31]证实，玉屏风颗粒可降低变异性鼻炎患者血清IL-6、cGMP水平，升高血清c AMP水平，能有效调节机体免疫功能平衡。程瑞朵等[32]在临床运用玉屏风散加常规治疗组与常规治疗组进行对比后发现，玉屏风散加常规治疗组患儿体内血清IFN-γ水平升高，即Th1细胞增多、Th1/Th2的比例提高，从而发挥免疫调节功能。王金象等[33]发现玉屏风散在调节腹膜透析患者的免疫功能、降低炎症水平方面疗效显著，临床值得推广。Meta分析表明，加减玉屏风散治疗儿童咳嗽变异性哮喘约2～3个月疗效确切，不但有助于降低复发率还未增加不良反应[34]。因此，加减玉屏风散可作为具有免疫调节作用的中药广泛应用于免疫系统疾病。