11C-乙酸盐PET/CT显像对肝细胞癌的辅助诊断价值

包惠桢，宋普姣，谢晓菲

1.贵州医科大学医学影像学院，贵州 贵阳 550000；2.贵州医科大学附属医院核医学科，贵州 贵阳 550000；*通信作者 宋普姣 songpujiao@hotmail.com

原发性肝癌指发生于肝细胞、肝内胆管上皮细胞的恶性肿瘤，主要包括肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）、肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）和HCC-ICC混合型3种不同病理类型，其中HCC占85%～90%[1-2]。PET/CT全身显像作为一种可以在活体生物分子水平进行生物学显示的影像技术，可通过所标记的示踪剂对人体内特定的生物物质的生物活动进行示踪，从而反映肿瘤组织的功能代谢特征。HCC对18F-FDG的摄取程度与肿瘤细胞的类型及分化程度相关，一般胆管细胞癌及分化程度低的HCC对18F-FDG呈高摄取，PET/CT显示为高代谢病灶，而分化较好的HCC，18F-FDG通过细胞膜被肿瘤细胞清除，PET显像无18F-FDG浓聚，出现假阴性结果。近年研究证实11C-乙酸盐可弥补18FFDG在这方面的不足，显著提高对中、高分化肝癌的诊断敏感度[1,3]。本研究主要对18F-FDG PET/CT全身显像呈阴性的患者进行11C-乙酸盐的补充显像，并与增强CT的结果进行对比，探讨其对于原发性肝癌的辅助诊断价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象 对2015年6月—2021年1月因临床疑诊为肝脏肿瘤样病变于贵州医科大学附属医院核医学科行18F-FDG及11C-乙酸盐双核素PET/CT联合显像的患者进行回顾性分析。纳入标准：①均为初诊患者；②双核素显像后经病理确诊或经临床随访15个月以上确诊的患者，临床随访诊断标准参照我国国家卫生健康委员会医政医管局颁布《原发性肝癌临床诊疗规范（2019版）》[4]。排除标准：①已行临床相关治疗；②伴有其他器官原发性肿瘤；③检查后失访。共纳入23例患者，其中男17例，女6例，年龄36～80岁，平均（57.2±10.0）岁，其中16例完善CT增强检查，23例患者检查前及检查期间均未行相关治疗。本研究经贵州医科大学附属医院伦理委员会批准（2021伦审第393号），所有研究对象均已签署知情同意书。

1.2 方法18F-FDG PET/CT全身显像采用Philips Gemini TOF64型PET/CT仪。显像剂18F-FDG由住友HM-10型回旋加速器及住友F300E合成器当天生产，放化纯度≥95%。受检者空腹6 h以上，血糖水平控制在11.1 mmol/L以下，并签署知情同意书，静息状态下通过留置针经手背静脉注射18F-FDG 0.10～0.15 mCi/kg（3.7～5.55 MBq/kg），暗室内平静休息40～60 min，同时饮水600～1 000 ml，排尿后进行PET/CT全身显像。先行全身显像，显像范围由颅底部至股骨上段1/3平面，共9个床位，每个床位1 min。后行脑显像，显像范围由颅顶部至颅底，共1个床位，5 min。设备自动对图像进行衰减、重建和融合。

患者于1周内行11C-乙酸盐肝局部显像，11C-乙酸盐PET/CT 局部显像采用Philips Gemini TOF64 型PET/CT仪。显像剂11C-乙酸盐由住友HM-10型回旋加速器以及住友公司提供的碳-11多功能合成模块生产，合成效率约为30%～50%，放化纯度≥95%。受检者签署知情同意书，静息状态下通过留置针经手背静脉注射11C-乙酸盐5.55 MBq/kg，平静休息10 min后行局部显像。显像范围由膈顶部扫至肝下缘平面，共2个床位，每个床位1 min。设备自动对图像进行衰减、重建和融合。

1.3 图像分析 PET/CT融合图像、PET图像和CT图像均通过融合软件进行帧对帧对比分析。由2位主治以上的核医学科医师分别对18F-FDG及11C-乙酸盐图像进行分析、勾画感兴趣区（ROI）、测量最大标准化摄取值（SUVmax）以及肝脏本底SUVmax，当意见不一致时，通过共同阅片协商解决。将18F-FDG摄取情况分为两类：病灶SUVmax（tumor，T）/肝脏本底SUVmax（background，B）＞1，T/B＞1分为I级，T/B≤1分为II级。将11C-乙酸盐摄取情况分为两类：病灶SUVmax（T'）/肝脏本底SUVmax（B）＞1，T'/B＞1分为A类，T'/B≤1分为B类。CT增强结果考虑为HCC，分为阳性结果；考虑为非HCC，分为阴性结果。

1.4 统计学方法 采用SPSS 26.0软件，计算双核素PET/CT显像及CT增强诊断HCC的敏感度、特异度等，符合正态分布的计量资料以±s表示，计数资料以绝对数表示。

2 结果

2.1 临床资料及诊断 纳入疑为肝肿瘤样病变患者23例，其中，伴乙型病毒性肝炎肝硬化病史22例，甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）升高12例，最终诊断为HCC 13例，非HCC 10例。13例HCC中，4例经病理学证实均为中分化HCC，9例经临床随访15个月以上诊断为HCC，13例HCC患者均有乙型病毒性肝炎肝硬化病史，其中9例血清AFP升高。10例非HCC病变中，1例经病理学证实，9例经临床随访15个月以上，表现为：①原影像学检查中异常病灶，长期随访复查后原病灶消失；②原影像学检查显示异常病灶，长期随访复查后原病灶同前，考虑为肝血管瘤、肝硬化再生结节或异常灌注等情况；③原血清AFP异常升高，长期随访复查后逐渐下降至正常，且CT增强等多项影像学检查均未发现异常。

2.2 病灶分布及放射性摄取情况 23例患者共27处病灶，其中18F-FDG PET/CT全身显像的病灶摄取情况均为II级，11C-乙酸盐局部显像摄取情况呈A类11例共15处病灶；呈B类12例共12处病灶；16例行CT增强检查，共发现21处病灶，其中病灶呈阳性15处，呈阴性6处，另CT上病灶呈假阴性2处，呈假阳性1处。

13例HCC患者共18处病灶，其中11处位于肝右叶，5处位于肝左叶，1处位于尾状叶，1处为弥漫性病变。其中11C-乙酸盐局部显像摄取呈A类11例，共15处病灶，病灶SUVmax为7.23～33.77，T'/B为1.14～2.64；呈B类2例，共计3处病灶，病灶SUVmax为5.2～5.8，T'/B＜1。行CT增强扫描11例，病灶均呈阳性，共发现14处病灶，但另有2处显示为假阴性，见图1、2。

图1 女，62岁，HCC。A～C分别为18F-FDG显像CT图、PET/CT融合图、PET图，肝右叶病灶葡萄糖代谢与肝本底相近；D～F为11C-乙酸盐显像CT图、PET/CT融合图、PET图，肝右叶病灶乙酸盐代谢明显增高（箭），病理诊断为肝右叶中分化HCC

图2 男，48岁，HCC。A～C分别为行介入治疗后的11C-乙酸盐显像CT、PET/CT融合、PET图像，肝实质内见多发低密度病灶，部分病灶内见碘油分布，病灶乙酸盐代谢均明显增高（箭）

10例非HCC患者共9处病灶，其中8处病灶位于肝右叶，1处位于肝左叶，10例患者11C-乙酸盐局部显像摄取情况均呈B类，共9处病灶，病灶SUVmax为5.6～11.9，T'/B均＜1。5例行CT增强扫描，1例病灶显示为假阳性，其余4例病灶均为阴性，共6处。

2.311C-乙酸盐显像与CT增强的诊断效能结果11C-乙酸盐局部显像诊断HCC的敏感度、特异度、约登指数、阳性预测值、阴性预测值及准确度分别为84.6%（11/13）、100%（10/10）、0.846、100%（11/11）、83.3%（10/12）、91.3%（21/23）；16例行CT增强扫描患者中，各诊断效能的指标分别为100%（11/11）、80.0%（4/5）、0.800、91.7%（11/12）、100%（4/4）、93.8%（15/16）。

3 讨论

3.118F-FDG及11C-乙酸盐显像原理 HCC对18FFDG的代谢主要取决于葡萄糖转运蛋白和己糖激酶活性及肿瘤分化程度[1]。HCC是一种异质性较强的肿瘤，其瘤内的异质性与肿瘤的生长形态特征及疾病的预后密切相关，癌细胞的生物学行为越活泼，分化程度越低，恶性度越高，侵袭性越强，肿瘤的异质性也越明显，其合成葡萄糖-6-磷酸酶的能力越差，导致去磷酸化水平低下[5-7]，细胞内磷酸激酶活性K3和葡萄糖-6-磷酸酶活性K4之比显著上升，18F-FDG在癌细胞内出现“陷落现象”，从而导致18F-FDG呈高浓聚表现[8-9]。Okazumi等[9]认为中高分化HCC肿瘤细胞内K3/K4比值无明显升高，18F-FDG含量较低，不足以表现为高代谢，从而出现假阴性结果。因此18F-FDG PET/CT显像在HCC的诊断价值方面一直存在争议。国外虽有11C-乙酸盐显像在肝癌、前列腺癌及淋巴瘤方面的研究报道[10-11]，但国内11C-乙酸盐PET/CT显像并不普及，关于HCC的研究较少，且既往研究多为11C-乙酸盐的单核素显像或病例数较少的双核素联合显像，故本研究对于临床诊断、鉴别诊断及病情严重程度评估具有较大的意义。

11C-乙酸盐可以进入肿瘤组织的脂质池中进行低氧代谢及脂质合成，肿瘤组织中的浓聚可能与肿瘤组织中脂肪合成增加有关，肿瘤细胞摄取乙酸盐的量与脂肪合成及磷脂膜形成有关[12]。乙酸盐主要参与三羧酸循环，反映细胞内有氧代谢，而低度恶性、生长缓慢的肿瘤细胞以有氧代谢为主，恶性度高的肿瘤以乏氧酵解（葡萄糖代谢）为主，故11C-乙酸盐可成为其代谢途径中的重要一环。

3.2 双核素显像与CT增强之间的对比 本研究主要对18F-FDG全身显像呈阴性患者进行11C-乙酸盐的补充显像，并将摄取类型为A类纳入诊断标准，最终得出11C-乙酸盐在补充诊断HCC方面，其敏感度为80%，约登指数为0.8，各诊断效能指标均与CT增强结果相近。其中4例经病理证实的HCC患者均为中分化HCC，主要原因为中高分化HCC的乙酰辅酶A活性上调，其肿瘤代谢并不依赖于糖酵解，而是对11C-乙酸盐的亲和力增强，随着疾病进展和侵袭性增强，低分化或未分化HCC随着细胞内结构和生化的改变，此时更倾向以18F-FDG为底物[13-14]，表明11C-乙酸盐显像在中高分化HCC中的诊断价值可能高于18F-FDG显像，与既往研究结果[15]基本相符，但本研究中患者例数相对较少，待研究继续收集补充例数后进一步验证。且在本研究诊断为HCC患者中共计18处病灶，在11C-乙酸盐局部显像中共15处病灶呈阳性A类，敏感度为83.3%，与Ho等[13]的研究结果基本相符，因此在18F-FDG全身显像呈阴性的情况下，11C-乙酸盐局部显像可显著提高对HCC患者的诊断效能，以及对肝脏内存在多个病灶的情况下，对病灶数目的挖掘其敏感度并不亚于CT增强检查（敏感度为87.5%）。Ho等[13,17]认为在评估肿瘤负荷代谢时，应基于细胞动力学将病灶SUV摄取值及代谢体积结合计算，而不是使用CT或MRI显像的物理维度，否则一些肿瘤坏死部分或非肿瘤成分会被错误地计算入肿瘤负荷中，影响肿瘤评估。

本研究中2例双核素显像均呈阴性，临床随诊诊断为HCC，其假阴性的原因可能为，2例患者均为体格偏瘦的老年男性，代谢缓慢，且其3处病灶范围较小，AFP水平无明显升高，从而对于病灶SUVmax具有一定的影响。若将18F-FDG、11C-乙酸盐及CT增强三者联合，此时敏感度可提升至100%，提示18F-FDG、11C-乙酸盐显像均呈阴性时，联合CT增强可能将进一步提高诊断准确度。且在本研究中发现11C-乙酸盐显像对于HCC诊断的特异度较高（特异度为100%），对血管瘤、肝硬化再生结节等良性病变的显像呈阴性，Magini等[18]发现11C-乙酸盐显像对于胆管癌等非肝癌的病变显像特异度同样较高，这一点对于性质尚未确定的肝脏病变的诊断具有较大意义。当然，笔者认为11C-乙酸盐显像并不能取代18F-FDG显像在肿瘤显像中的应用，推荐临床疑诊为肝脏肿瘤样病变的患者，首先使用18F-FDG全身显像，单核素显像呈阴性或不明确时，行11C-乙酸盐显像进行辅助诊断，当双核素显像均呈阴性时，认为该患者为肝脏恶性肿瘤样病变的概率较小。

3.3 双核素显像对于治疗后患者的疗效评估能力本研究另有2例未纳入此次病例组的患者，在行18FFDG、11C-乙酸盐双核素全身显像期间行肝动脉化疗栓塞治疗，病灶经介入栓塞治疗后，CT上病灶中心虽可清晰显示碘油分布情况，却无法准确评估其病灶周边的肿瘤活性，后同期行11C-乙酸盐显像，1例患者显示其病灶摄取仍呈“I+A”类，评估为其肝脏多发病灶肿瘤活性尚存，1例患者其病灶摄取呈“II+B”类，评估为肿瘤活性受抑，因此与CT增强检查相比，18FFDG及11C-乙酸盐显像对于HCC治疗后患者评估肿瘤活性方面的价值具有较大意义，而此前也有学者证实双核素PET/CT显像在预测HCC治疗效果及预后方面的能力[19]。本次对于11C-乙酸盐局部显像的研究中虽暂未发现肝脏周围的淋巴结及器官转移情况，但有研究[1,15]发现11C-乙酸盐与18F-FDG对于HCC远处转移灶的代谢情况并非完全一致，甚至有部分转移灶只对11C-乙酸盐呈阳性，故18F-FDG联合11C-乙酸盐全身显像对于HCC患者全身转移情况的评估以及指导肿瘤分期具有显著意义。

综上所述，18F-FDG PET/CT全身显像虽在分化程度较高的HCC诊断方面存在限制，但其他单光子类显像剂体外摄取率较低，随着时间的变化差异较大[20]，18F-FDG作为最常用的广谱肿瘤显像剂，仍不能被取代，但11C-乙酸盐PET/CT全身显像在诊断分化程度较高的HCC方面，其敏感度及特异度较高，推荐作为联合显像剂对HCC进行辅助诊断，弥补18F-FDG在诊断中、高分化HCC方面的不足，从而提高定性诊断的准确率，同时也可运用11C-乙酸盐评估中、高分化HCC患者的术后疗效，检测肿瘤的复发与转移[21]。本研究的不足之处在于11C-乙酸盐半衰期较短，制药技术存在限制等原因，病例数相对较少，有待进一步收集并总结。