GDF-15对COPD患者严重程度评估及再次入院的诊断价值分析*

魏小婉，鲁美霞，楚荷莹

郑州大学第一附属医院呼吸与危重症医学科一，河南郑州 450052

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是呼吸系统最常见的慢性气道炎症性疾病，在全球死亡病因中排名第3[1]。慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)通常是由于受凉、病毒和细菌入侵或其他原因引起呼吸道症状的短期内迅速加重，且需要住院等额外治疗。AECOPD常常导致患者肺功能急剧恶化，生活质量严重降低，以后更频繁地发生病情急性加重及再次住院的情况[2]。研究表明，COPD患者病死率和发生并发症的风险随着每一次再次入院而增加[3]。因此，降低再次入院概率是COPD系统化管理的重要目标[1-2]。

生长分化因子-15(GDF-15)又称巨噬细胞抑制因子-1，是转化生长因子β超家族成员之一[4]。GDF-15在正常生理条件下正常表达，但在炎症、衰老、吸烟、癌症[5]、氧化应激[6]和缺氧等病理条件下水平升高。然而，GDF-15水平与COPD患者因急性加重而再次入院之间的关系研究较少。本研究探讨GDF-15与COPD严重程度的关系及对AECOPD患者再次入院的诊断价值。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取本院2020年8—10月收治的AECOPD患者28例为AECOPD组，稳定期COPD患者15例为稳定期COPD组，同期在本院进行体检的体检健康者26例为对照组。纳入标准:(1)按照相关标准诊断为COPD的患者[1]；(2)AECOPD患者来自本院呼吸与危重症医学科住院患者，有明显胸闷、气喘等临床症状；(3)稳定期COPD患者无短期内呼吸道症状，且3个月以上未口服糖皮质激素或抗菌药物。

排除标准：(1)有其他呼吸系统疾病者(如哮喘、活动性肺结核、肺脓肿、肺间质纤维化)；(2)严重肝功能衰竭、肾功能损伤、心脑血管疾病、恶性肿瘤患者；(3)年龄大于85岁或小于15岁者。本研究经本院医学伦理委员会批准(伦理编号2021-KY-0472-003)，所有受试者均知情同意并签署知情同意书。

1.2方法

1.2.1血液标本的收集和处理 采用乙二胺四乙酸抗凝管采集COPD患者(入院24 h内)和体检健康者外周静脉血3～5 mL。所有标本均在收集6 h内处理，将血标本放在大型台式高速冷冻离心机(德国Eppendorf)上以4 ℃、250×g离心10 min，得到的上清液转移到无菌无酶的小型离心管中，于-80 ℃超低温冰箱中保存。

1.2.2酶联免疫吸附试验(ELISA) 血清中GDF-15水平采用人GDF-15 ELISA试剂盒检测。按照厂家说明书，采用梯度稀释标准(1.25、2.50、10.00、20.00、40.00 ng/mL)稀释待测样品。在孵育、洗涤、显色、终止后，将空白孔清零，用分光光度仪在波长为450 nm处测量每个孔的吸光度(A)。用标准浓度(横坐标)和吸光度(纵坐标)绘制标准曲线，并计算函数方程。根据公式和A值计算样品中GDF-15的血浆水平。

1.3资料收集与随访 患者性别、年龄等基本信息于入院当天采集，各实验室检查结果于患者入院24 h内在检验报告中查询。并依据相关标准：降钙素原(PCT)<0.05 mg/dL、C-反应蛋白(CRP)<5 mg/L评估疾病严重程度。收集COPD评估测试问卷(CAT)评分，于入院24 h内对患者进行问卷调查，并分为<20分、≥20分两类[1]；通过医院电子病历系统及检查报告收集患者入院24 h内肺功能相关指标结果、住院时长等，并根据慢性阻塞性肺疾病全球倡议指南(GOLD)将其分为4个等级，第1秒用力呼气容积(FEV1)≥80%(GOLD 1级)、FEV1在50%～<80%(GOLD 2级)、FEV1在30%～<50%(GOLD 3级)、FEV1<30%(GOLD 4级)。采用电话访谈的方式，随访AECOPD患者，随访时间截止2021年10月。

2 结 果

2.1各组基线资料比较 与稳定期COPD组和对照组比较，AECOPD组患者年龄较大，男性占比较多，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 各组基线资料比较

2.2各组实验室检查、肺功能、CAT评分及GOLD分级比较 AECOPD组CRP水平明显高于稳定期COPD组及对照组(P<0.05)，但PCT水平在AECOPD组与稳定期COPD组中比较，差异无统计学意义(P=0.302)。AECOPD组患者肺功能检查指标结果低于稳定期COPD组及对照组(P<0.05)。见表2。

表2 各组实验室检查、肺功能、CAT评分及GOLD分级比较

2.3各组GDF-15水平比较 AECOPD组患者血清GDF-15水平为(53.71±17.37)pg/mL，稳定期COPD组血清GDF-15水平为(34.81±10.51)pg/mL，对照组血清GDF-15水平为(28.65±9.05)pg/mL，AECOPD组患者血清GDF-15水平明显高于稳定期COPD组和对照组(P=0.033)。在COPD患者中，吸烟者血清GDF-15水平高于非吸烟者(P=0.005)。将评估COPD患者严重程度的各指标如GOLD、CAT评分、CRP、PCT等分级，比较GDF-15水平，结果发现GOLD 1～2级患者的GDF-15水平较低，但差异无统计学意义(P>0.05)，CAT评分<20分、CRP≤5 mg/dL、PCT≤0.05 g/L、FEV1≥80%、FEV1/FVC≥70%的患者GDF-15水平较低(P<0.05)。见表3。

表3 各组GDF-15水平比较或M(IQR)，pg/mL]

续表3 各组GDF-15水平比较或M(IQR)，pg/mL]

2.4GDF-15水平与各临床指标的相关性分析 COPD患者血清GDF-15水平与吸烟数目、CAT评分、CRP和PCT均呈正相关(P<0.05)。此外，AECOPD组患者血清GDF-15水平与住院时长呈正相关(P<0.05)。见表4。

表4 GDF-15水平与各临床指标的相关性

2.5GDF-15对AECOPD患者再次入院的诊断价值 28例AECOPD患者中有1例住院期间死于心搏骤停。因此，对27例患者进行为期1年的随访，结果显示13例患者因病情急性加重再次入院(再次入院率为48.15%)，其中2例患者死亡(病死率为7.41%)。应用ROC曲线分析GDF-15诊断AECOPD患者再次入院的最佳临界值为51.34 pg/mL，曲线下面积(AUC)为0.718(95%CI0.510～0.930)，灵敏度和特异度分别为69.23%、86.67%。

2.6再次入院组和未再次入院组各项指标比较 将AECOPD患者根据是否再次入院分组，再次入院组14例，未再次入院组14例，结果发现再次入院组患者血清GDF-15水平明显高于未再次入院组患者(P=0.007)，再次入院组患者CAT评分>20分、GOLD分级3～4级及使用呼吸机占比高于未再次入院组(P<0.05)。见表5。

表5 再次入院组和未再次入院组各项指标比较

2.7影响因素分析 单因素Logistic回归分析显示，GDF-15(OR=1.063,95%CI1.007～1.123，P=0.027)是AECOPD患者再次入院的影响因素，然而将GOLD分级、CAT评分、是否使用呼吸机、GDF-15等纳入多因素Logistic回归分析，差异却无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

本研究发现GDF-15在COPD患者中水平升高，并与COPD患者的严重程度、吸烟数目、全身炎症反应水平和肺功能指标有关。而且因急性加重而再次入院患者的血清GDF-15水平明显高于未再次入院者。表明GDF-15对AECOPD患者再次入院有一定的诊断价值。

COPD是一种慢性呼吸系统炎症性疾病，AECOPD是COPD患者入院和再次入院的主要原因之一，主要表现为COPD患者呼吸系统症状出现急性加重(呼吸困难、咳嗽加剧、咳痰量较日常增多，或者痰液变为脓性)，需要改变药物甚至住院治疗[1-3]。对于AECOPD患者，因急性加重而再住院十分常见，接近60%的患者在病情急性加重后的一年内其病情会再次急性加重[7]。SUISSA等[8]对首次因COPD住院的73 106例患者进行了长期随访，发现COPD患者在第2次急性加重后健康状况迅速下降，并且每一次需要住院治疗后都会增加病情恶化和死亡的风险。预防COPD患者的频繁急性加重和再住院已经成为国际公认的COPD系统化管理和降低相关医疗费用的首要目标[9]。因此，寻找COPD患者再次入院的潜在预测因素，对高危患者进行针对性治疗，成为降低COPD患者再住院率的有效措施。先前的研究已经确定一些社会经济因素和临床因素是COPD患者再次入院的潜在预测因素[10-13]，然而关于GDF-15对 COPD患者再次入院的研究报道较少。

GDF-15是一种相对分子质量大小约为25×103的蛋白质，最初在巨噬细胞中发现。后来发现其在多种组织中均广泛表达，在前列腺和胎盘中表达较高，在心肌、肺、肾、脑、肝和肠中表达较低[11]。研究表明，GDF-15是巨噬细胞、上皮细胞、心血管细胞等在受到不良刺激后迅速产生的一种细胞因子，可调节细胞衰老和凋亡[4]。它也是不良心血管事件、肾功能衰竭[12]、全身多器官功能衰竭[13]、糖尿病[14]等的预测生物标志物。在本研究中发现GOLD分级 1～2级的患者GDF-15水平较低，但差异无统计学意义(P>0.05)。CRP≤5 mg/dL的患者GDF-15水平较低(P<0.05)，而FEV1<80%、FEV1/FVC<70%较低的患者GDF15水平较高，并且GDF-15水平与CRP、PCT及CAT评分均呈正相关(P<0.05)。表明GDF-15与COPD的严重程度和全身炎症反应有关。血清GDF-15水平在吸烟者中高度表达，并与吸烟数目呈正相关，这与先前的研究一致[15]。在AECOPD患者中，GDF-15水平与住院时长呈正相关。这些结果表明，GDF-15水平较高的患者临床症状更明显，病情更严重，肺功能更差，全身炎症反应更重，需要更积极的治疗。

本研究发现再次入院患者血清GDF-15水平明显较高，且CAT评分≥20分、GOLD分级3～4级及使用呼吸机的人数多于未再次入院者，应用ROC曲线分析GDF-15诊断AECOPD患者再次入院的最佳临界值为51.34，曲线下面积(AUC)为0.718，灵敏度和特异度分别为 69.23%、86.67%。单因素 Logistic回归分析发现GDF-15是COPD患者再次入院的影响因素，然而将GOLD分级、CAT评分、是否使用呼吸机、GDF-15等纳入多因素Logistic回归分析，差异却无统计学意义(P>0.05)，可能与纳入样本量较少、随访时间较短，影响患者再次住院的混杂因素较多有关。GDF-15在COPD中的具体机制尚不清楚。WU等[16]研究表明，在香烟烟雾刺激下，GDF-15通过激活磷酸肌醇-3-激酶通路促进黏蛋白表达，从而导致COPD患者气道中黏液过量产生。WU等[17]进一步发现GDF-15蛋白与激活素样激酶受体1结合，并通过激活Smad1通路促进气道上皮细胞衰老。这些发现可能有助于解释本研究结果，即GDF-15水平高的COPD患者临床症状更严重，肺功能指标更差，且更有可能因COPD急性加重而再次入院。检测COPD患者GDF-15水平有助于评估疾病严重程度，指导治疗决策。GDF-15水平较高的AECOPD患者由于病情急性加重，再次入院风险增加，应加大治疗力度，加强随访，降低再次入院风险。

本研究有一定的局限性。(1)本研究为横断面研究，无法验证GDF-15与COPD急性加重的因果关系；(2)没有探讨GDF-15在COPD中的具体机制；(3)该研究的样本量相对较少，从同一个中心招募，随访时间较短。因此，需要一个多中心、大样本的长期随访研究来验证当前的结果。

综上所述，GDF-15水平升高与COPD的严重程度和全身炎症反应有关。此外，GDF-15水平对AECOPD患者再次入院具有一定的诊断价值。