ICS联合长效双支气管扩张剂在稳定期尘肺合并COPD患者中的应用效果

冯莉 赵琪琪 刘玉全 王梅芳

尘肺主要是接触粉尘后导致肺泡功能损伤，主要病变为肺组织弥漫性纤维化，可继发免疫功能低下，后期患者肺功能会进行性恶化[1]。尘肺的肺功能损伤主要以限制性通气功能障碍和弥散功能障碍为主，阻塞性通气功能障碍在尘肺患者中也较常见，主要由于长期接触空气中的有害粉尘，这些粉尘会损害患者的呼吸系统，随着接触粉尘数量的增加，肺纤维化的程度会加重，损伤小气道后会增加外周阻力，进而形成慢性阻塞性肺疾病（COPD）[2-3]。

尘肺合并COPD 的治疗目标是减轻症状，降低急性加重的风险。吸入剂在COPD 患者中应用较为成熟，文献[4-5]研究表明，长效胆碱受体拮抗剂（LAMA）+长效β2受体激动剂（LABA）组合已经成为慢阻肺治疗的主流，与各自的单一疗法或LABA+吸入型糖皮质激素（ICS）组合相比，能够改善患者的肺功能及临床症状。文献[6]报道显示，接受LABA、ICS 和LAMA 联合治疗的COPD 患者，停用吸入型糖皮质激素并没有显著增加恶化率，并且ICS 吸入剂可增加COPD 患者的肺炎风险[7]；与单独的COPD 相比，尘肺合并COPD 患者临床症状（CAT 评分）更重，肺功能以混合性通气功能障碍并发弥散功能障碍为主，更易并发慢性呼吸衰竭[8]，本文主要探讨ICS 吸入剂在稳定期尘肺合并COPD患者中的临床治疗效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019 年5 月-2020 年5 月就诊于十堰市太和医院门诊的120 例稳定期尘肺合并COPD 患者，（1）纳入标准：①尘肺病的诊断依据采用文献[9]GBZ70-2015《职业性尘肺病的诊断标准》。②诊断COPD 依据文献[10]《慢性阻塞性肺疾病基层诊疗指南（实践版·2018）》诊断标准。③所有患者能完成肺功能检测、慢性阻塞性肺疾病评估测试（CAT）问卷、呼吸困难评分（mMRC）量表。

④在最近4 周，所有患者未全身使用过糖皮质激素。（2）排除标准：①对ICS、LABA、LAMA 吸入成分过敏的患者。②不适合吸入治疗的疾病，包括支气管肺癌、结核病等疾病。③合并有支气管哮喘、肺炎、支气管扩张病、自身免疫系统疾病的患者。④青光眼或严重前列腺增生的患者。⑤合并有精神疾病。⑥入组前已规律吸入药物治疗的患者。采用随机数字表法将患者分为A、B 两组，各60 例，患者均签署知情同意书，该研究经本院伦理委员会批准。

1.2 方法 在常规治疗的基础上A 组患者加用茚达特罗格隆溴铵吸入粉雾剂[生产厂家：Siegfried Barbera，S.L.，注册证号：国药准字H20170391，规格：每粒含马来酸茚达特罗110 μg（以C24H28N2O3计）和格隆溴铵50 μg（以C19H28NO3计）]治疗，具体用法：吸入用药，每次1 粒，每天用药1 次，连续治疗6 个月。B 组给予常规治疗+布地奈德+茚达特罗格隆溴铵吸入粉雾剂治疗，茚达特罗格隆溴铵吸入粉雾剂用法、用量同A 组。布地奈德吸入粉雾剂（生产厂家：Orion Corporation Orion Pharma，Espoo Plant，批准文号：注册证号H20090607，规格：400 μg/吸），具体用法：吸入用药，每次吸入400 μg，每天用药1 次，连续治疗6 个月。

1.3 观察指标及评价标准（1）比较两组患者治疗前和治疗6 个月后的肺功能指标，利用肺功能测量仪（德国耶格JAEGER 高级组合式）分别测量患者用力肺活量（FVC）、第1 秒用力呼气容积（FEV1），第1 秒用力呼气容积与用力肺活量比值（FEV1/FVC）。（2）比较两组患者治疗前和治疗6 个月后的CAT 评分，主要用于评估COPD 患者生理健康的影响，每个项目评分在0～5 分，总分40 分，其中轻度症状者评分0～10 分，中度症状者评分11～20 分，重度症状者评分21～30 分，极重度症状者评分31～40 分，评分越高表明患者的临床症状更重。呼吸困难评分采用改良的医学研究委员会（mMRC）量表进行评估。该量表包括四个等级，较高的分数表示呼吸困难更严重，从0 分（除剧烈运动外没有呼吸困难）到4 分（离开房间、穿衣或其他轻度活动时呼吸困难），评分越高表明患者呼吸状况越差。（3）治疗6 个月后，观察两组患者不良反应发生情况，包括头痛、声音嘶哑、口干、肺部感染。（4）记录两组治疗前6 个月急性加重的次数及治疗6 个月后急性加重的次数。

1.4 统计学处理 数据处理时利用SPSS 21.0 统计学软件，计量资料用（）来表示，组间比较采用独立样本t 检验，组内比较采用配对t 检验；计数资料用率（%）来表示，采用χ2检验。当P<0.05时，差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 A、B 两组均为男性患者，A 组平均年龄（60.50±2.24）岁，平均病程（12.33±2.30）年，吸烟时长（2.08±1.39）年；B 男平均年龄（60.35±1.91）岁，平均病程（12.70±1.76）年，吸烟时长（2.03±1.11）年。两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组患者治疗前后肺功能指标比较 治疗前，两组患者肺功能指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗6 个月后，两组肺功能指标均优于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.05）；两组治疗6 个月后的肺功能指标比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

表1 两组患者治疗前后的肺功能指标比较（）

表1 两组患者治疗前后的肺功能指标比较（）

*与治疗前比较，P<0.05。

2.3 两组患者治疗前后生活质量比较 治疗前，两组CAT 和mMRC 比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗6 个月后，两组CAT 和mMRC 评分均低于治疗前，B 组均高于A 组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表2 两组患者治疗前后的生活质量比较[分，（）]

表2 两组患者治疗前后的生活质量比较[分，（）]

*与治疗前比较，P<0.05；#与A 组比较，P<0.05。

2.4 两组患者的不良反应发生情况比较 治疗后，两组的头痛、声音嘶哑、口干发生率，差异均无统计学意义（P>0.05）；B 组的肺部感染发生率高于A组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

表3 两组患者的不良反应发生情况比较[例（%）]

2.5 两组患者急性加重的次数比较 治疗前6 个月，两组的急性加重次数比较，差异无统计学意义（P>0.05）；与治疗前相比，两组治疗6 个月后急性加重的次数均明显减少，差异均有统计学意义（P<0.05）；治疗6 个月后，两组急性加重的次数相比，差异无统计学意义（P>0.05）。见表4。

表4 两组患者急性加重的次数比较[次，（）]

表4 两组患者急性加重的次数比较[次，（）]

3 讨论

尘肺病是一种由粉尘吸入和沉积引起的致命性肺部疾病，是世界范围内的主要职业病之一[11]。最常见的尘肺类型包括矽肺、煤工尘肺（CWP）和石棉沉滞症。尘肺病目前无法治愈，严重影响患者的生活质量[12]。

对于尘肺患者来说，早期无特异的临床表现，主要为咳嗽、咳痰、喘息、气促、胸闷等[13]。尘肺病患者病情呈进行性发展，易合并COPD、肺部感染、肺心病、慢性呼吸衰竭、肺结核以及气胸等并发症，这些并发症可以导致尘肺病患者疾病加重及降低患者的幸福指数[14]，COPD 为尘肺并发症之一，文献[15]研究表明，在中国尘肺病中，合并COPD的患病率高达40%。当尘肺合并COPD 患者未能得到及时有效的治疗，疾病会进一步进展为低氧血症和呼吸衰竭等严重并发症，从而影响患者的生活质量[16]，因此尘肺合并COPD 的治疗在临床上至关重要，治疗目标主要减轻症状，降低未来急性加重风险。

COPD 患者主要表现为气道炎症和部分气流受限，其病理改变主要为肺实质破坏和气道重塑，近年来吸入剂在COPD 患者的治疗中较为成熟，主要药物有抗胆碱药、支气管扩张剂及吸入型糖皮质激素，糖皮质激素能够抑制炎症因子的释放，减轻气道水肿，进而缓解患者的临床症状[17]，但长期应用糖皮质激素可增加患者肺炎风险率，慢性阻塞性肺疾病全球倡议（GOLD）2020 年战略报告建议采用逐步的药物治疗方法，从LAMA 或LABA 开始治疗大多数COPD 患者，下一步逐步升级为双支气管扩张[18]，并提出LABA/ICS 的初始治疗仅限于嗜酸性粒细胞水平至少为300 个细胞/L 的患者，这些患者有严重恶化的高风险且有症状，文献[19-20]研究表明，LAMA/LABA 与ICS/LABA 相比可改善肺功能和症状严重程度，以上研究为COPD 患者在临床上正确使用ICS 提供一定的帮助，也说明对于COPD患者来说，ICS 可能是不必要的治疗药物，尘肺与COPD 相似，都会表现为气道炎症及气流受限，而尘肺病并发COPD 患者与单独的COPD 相比，肺功能恶化更明显，呼吸困难更重[21]。在尘肺患者中，最先产生巨噬细胞，与粉尘接触后，它可以激活尘肺患者一系列的炎症反应[22]，巨噬细胞可分泌大量的TNF-α，文献[23]研究表明，TNF-α 可诱导支气管上皮细胞上的细胞间黏附分子形成，吸入糖皮质激素在早期控制急性炎症和最小化纤维化进展中的作用，主要是抑制其黏附分子的表达。布地奈德为临床上常用的吸入型糖皮质激素，具有抗炎、扩张支气管及减轻患者临床症状的作用，尘肺患者目前没有有效的治愈方法，缓解稳定期尘肺患者临床症状的药物一般采用支气管扩张剂、激素或者两种药物的复合制剂，关于ICS 在尘肺合并COPD 患者治疗的研究中，多与支气管扩张剂联合应用，文献[24]研究表明，LABA 联合ICS 治疗尘肺合并COPD 可改善患者的肺通气功能，在COPD 患者中长期应用糖皮质激素可增加患者肺炎风险率，尘肺患者长期接触粉尘可导致胸膜增厚、发生粘连，造成支气管阻塞、肺功能及免疫功能下降[25]，对于ICS 能否长期应用于稳定期尘肺合并COPD 患者中，在以往研究中并未明确提及，本文单独探讨ICS 在稳定期尘肺合并COPD 患者中的临床疗效。

研究结果显示，治疗6 个月后，在肺功能指标方面，ICS 联合长效双支气管扩张剂与单用长效双支气管扩张剂相比，未见明显差异，文献[26]研究表明，吸入含ICS 三联疗法的患者与单用双支气管扩张剂相比，在治疗前后肺功能方面无明显差异，此研究与本文结果相似，说明双支气管扩张剂中加入ICS，并没有进一步改善患者的肺功能，尘肺是进展性疾病有关，并且文献[27]研究表明，尘肺病患者肺功能损伤会随着时间增长呈加重趋势，治疗6 个月后，ICS+LABA+LAMA 与LABA+LAMA 相比，两组都出现声音嘶哑、头痛、口干、肺部感染等不良反应，但加入ICS 组的不良反应明显升高，其主要表现在肺部感染方面，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗6 个月后，ICS 联合双支气管扩张剂在CAT 及mMRC 方面改善的程度不如单用双支气管扩张剂，差异有统计学意义，这一研究与单纯COPD 研究结果中不相符，文献[28]研究显示，ICS+LABA+LAMA 与LABA+LAMA 相比，CAT 评分及mMRC 评分无统计学意义，分析原因如下：尘肺合并COPD，能够加重病情，患者的活动耐力降低及呼吸困难加重，严重影响患者的生存质量，降低患者自身抵抗力，有研究认为，细胞免疫功能下降、呼吸道感染反复发作会加重尘肺合并COPD 患者的病情[29]，说明在长效支气管扩张剂中加入ICS 临床症状改善程度不如单用双支气管扩张剂。在急性加重方面，治疗6 个月后，ICS 联合长效双支气管扩张剂与单用长效双支气管扩张剂相比，差异无统计学意义，说明在联合长效支气管扩张剂中加入ICS与单用双支气管组相比急性加重次数下降的程度相似。

综上所述，在稳定期尘肺合并COPD 疾病的治疗中，双支气管扩张剂中加入ICS 的临床症状的改善程度不如单用双支气管扩张剂，可能会增加患者肺部感染风险率的发生，当然本次研究中样本量较小，随访时间较短，缺乏对患者临床疗效的远期观察，对于ICS 在尘肺合并COPD 患者中长期的临床疗效需要进一步论证。