血清铁蛋白在痛风与脊柱关节炎鉴别中的预判价值

黄鹤卿 林常红 钱红燕 石桂秀

痛风是一种以关节突发肿痛及局部灼热为临床特征的疾病，但并发症多，临床误诊率也较高。痛风由于尿酸代谢障碍，会导致尿酸单钠（monosodium urate，MSU）结晶形成，该结晶可在关节滑液中检测出来[1]。痛风性关节炎主要累及远端附肢骨骼的关节，如第一跖趾关节、膝关节以及手指等部位[2]。除了外周关节受累外，痛风亦可累及到中轴关节，导致其临床表现出的症状与脊柱关节炎极为相似。在1950年就已经有学者报道了第一例中轴型痛风的病例[3]。众所周知，痛风和脊柱关节炎均好发于中青年男性患者，两组疾病均可有外周关节及中轴关节受累，因此两组疾病误诊情况时有发生[4-6]。此外，部分痛风患者痛风急性发作时血尿酸不高，而脊柱关节炎有部分患者可合并高尿酸血症，其合并高尿酸血症的比率约17.5%～24.0%[7-8]，从而进一步增加了两组疾病之间的鉴别难度。有报道提示，痛风患者的血清铁蛋白和高敏C反应蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）水平明显升高，这说明了血清铁蛋白和hs-CRP可能参与痛风的发病机制[9]。铁蛋白在这两组疾病中是否存在着差异，目前尚未见到相关的报道，文章研究通过检测痛风与脊柱关节炎患者的血清铁蛋白水平，分析血清铁蛋白在两组疾病的鉴别上是否有一定的预判价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2018年9月—2021年5月在厦门大学附属第一医院风湿免疫科住院的活动性痛风患者95例及活动性的脊柱关节炎患者65例，两组患者的年龄及性别匹配。所有的痛风患者均符合2015年欧洲抗风湿病联盟（European League Against Rheumatism，EULAR）/美国风湿病学会（American College of Rheumatology，ACR）制定的痛风分类新标准，所有的脊柱关节炎患者均符合2009年ACR制定的脊柱关节炎分类标准。痛风患者年龄22.0～77.0岁，平均（52.1±13.2）岁，病程0.5月～39.0年，其中男性94例，女性1例，脊柱关节炎患者的年龄20.0～79.0岁，平均（47.8±15.7）岁，病程0.7月～40.0年，其中男性62例，女性3例，性别、年龄、病程差异均无统计学意义（P=0.305，P=0.058，P=0.587），有可比性。所有入选病例均排除其他风湿性疾病、肝功能异常、慢性肾脏病、感染性疾病及肿瘤性疾病。该研究得到了厦门大学第一附属医院机构伦理委员会的批准，并取得了受试者的知情同意。

1.2 方法

禁食12 h后，清晨采集痛风患者、脊柱关节炎患者的空腹静脉血，采用日立7600全自动分析仪（产地：日本，厂家：日立公司，型号：7600-020）检测血尿酸及其他血液生化指标。采用魏氏自然沉降法测定血沉，采用乳胶增强免疫透射比浊法测定CRP水平。在XH-6020γ免疫计数器（产地：西安，厂家：西安国营二六二厂，型号：XH-6020）上用放射免疫法测定SFe水平。

1.3 观察指标

比较痛风与SpA两组患者SFe、ESR与CRP水平的差异。将痛风与脊柱关节炎有分为有无高尿酸组，比较他们的SFe水平。将痛风患者分为无痛风石组及有无肾结石组，并比较各组间的SFe水平。将痛风患者SFe水平与ESR、CRP、UA进行Spearman相关分析，比较它们之间是否有相关性。此后，将痛风与SpA的SFe进行ROC曲线分析，以区分SFe在两组疾病诊断中的鉴别价值。

1.4 统计学方法

所有数据均用SPSS 20.0统计学软件分析，通过分位数图（quantile quantile plot，QQ图）对变量进行分析，正态分布的计量资料以（±s）表示，两样本均数比较采用两独立样本t检验，非正态分布的计量资料以中位数［M（P25，P75）］表示，两样本采用非参数U检验比较，计数资料用n（%）表示，采用χ2检验或Fisher确切概率法，SFe水平在痛风与脊柱关节炎的特异性、敏感性判断用ROC曲线分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 痛风患者的SFe水平与SpA组炎症指标比较

痛风组患者的SFe水平为564.2（386.3，869.0）μg/L，SpA组的SFe水平为245.8（141.1，346.5）μg/L，痛风组患者的SFe水平明显高于SpA组，差异有统计学意义（P＜0.001）。痛风组患者的ESR水平为66.0（33.0，83.0）mm/h，SpA组的ESR水平为44.0（25.5，77.0）mm/h，痛风组患者的ESR水平高于SpA组，差异有统计学意义（P=0.043）。痛风组患者的CRP水平为46.2（19.5，107.0）mg/L，SpA组的CRP水平为20.0（10.0，57.1）mg/L，痛风组患者的CRP水平明显高于SpA组，差异有统计学意义（P=0.003），见表1。

表1 （续）

表1 痛风与脊柱关节炎临床及实验室指标比较

2.2 痛风与脊柱关节炎有无高尿酸组的SFe比较

痛风组中无高尿酸血症组32例，SFe水平为577.7（380.0，1 176.0）μg/L，SpA组中无高尿酸血症组51例，SFe水平为233.4（138.4，354.5）μg/L，痛风组中无高尿酸血症组的SFe水平显著高于SpA组中无高尿酸血症组，差异有统计学意义（P＜0.001）。痛风组中有高尿酸血症组63例，SFe水平为561.2（386.3，806.4）μg/L，SpA组中有高尿酸血症组14例，SFe水平为299.9（200.3，347.2）μg/L，痛风组中有高尿酸血症组的SFe水平显著高于SpA组中有高尿酸血症组，差异有统计学意义（P＜0.001），见表2。

表2 痛风与脊柱关节炎有无高尿酸组的SFe比较

2.3 痛风患者中有无痛风石组及有无肾结石组的SFe比较

痛风患者中，有痛风石组34例，SFe水平为655.9（399.0，967.9）μg/L，UA水平为552.5（470.8，645.3）μmol/L，无痛风石组61例，SFe水平为557.6（377.1，778.7）μg/L，UA水平为456.0（375.5，531.5）μmol/L，两组的SFe差异无统计学意义（P=0.475），有痛风石组的UA水平高于无痛风石组（P=0.003）。痛风患者中，有肾结石组12例，SFe水平为665.9（419.0，1108.8）μg/L，UA水平为547.0（389.5，669.5）μmol/L，无痛风石组83例，SFe水平为561.2（378.7，866.4）μg/L，UA水平为481.0（388.0，589.0）μmol/L，两组的SFe、UA均差异无统计学意义（P=0.460，P=0.177），见表3。

表3 （续）

表3 痛风患者中有无痛风石组及有无肾结石组的SFe比较

2.4 痛风患者SFe水平与ESR、CRP、UA的Spearman相关分析

痛风Spearman相关分析提示，痛风患者的SFe与ESR、CRP呈正相关（P＜0.001），与UA无相关性（P=0.152），表4。

表4 痛风患者中SFe与ESR、CRP、UA的Spearman相关分析

2.5 SFe对痛风与SpA鉴别诊断的ROC曲线分析

根据痛风与S p A患者的S F e、E S R、C R P、U A水平，进行R O C曲线分析，S F e的R O C曲线下面积（AUC）为0.872（95%CI0.819～0.926），UA的AUC为0.802（95%CI0.734～0.871），CRP的AUC为0.631（95%CI0.545～0.717），ESR的AUC为0.585（95%CI0.492～0.677）。ESR在鉴别痛风与SpA时，其特异性64.0%、敏感性55.7%，CRP在鉴别痛风与SpA时，其特异性50.6%、敏感性75.8%，当SFe=354.6μg/L时，对鉴别痛风与SpA有相对较高的特异性（76.6%）和敏感性（81.1%），明显优于ESR和CRP，见表5、图1。

表5 SFe水平对鉴别痛风与SpA的ROC曲线坐标点

图1 SFe对痛风诊断的ROC价值曲线分析

3 讨论

2016年《中国痛风诊疗指南》建议使用2015年EULAR/ACR制定的痛风分类新标准诊断痛风，主要从临床表现、实验室检查、影像学检查三个方面共8个条目，共计23分，当得分≥8分，可诊断痛风。由于痛风与脊柱关节炎均是好发于中青年男性的风湿性疾病，两组疾病均可累及外周及中轴关节，临床表现常常非常相似，临床误诊时有发生。根据痛风新的分类标准，鉴别上述疾病需借助双能CT（dual-energy CT，DECT）、骶髂关节磁共振（magnetic resonance，MRI）、人类白细胞抗原B2（human leukocyte antigen B27，HLA-B27）、关节彩超、偏振显微镜等检查，但由于部分地方医院检查条件有限，且对上述疾病认识不足，从而进一步导致两组疾病鉴别诊断的难度进一步增加，从而对治疗方案的制定造成了一定的难度。尽管急性期反应物如ESR、CRP在炎症性疾病中均可增高，但因其缺乏特异性，对两组疾病的鉴别诊断意义不大，文章研究也提示ESR、CRP在两组疾病的鉴别中敏感性、特异性不高。考虑血清铁蛋白也是被广泛认为是急性期反应物和急慢性炎症的标志物，并在多种炎症条件下非特异性升高，包括慢性肾病[10]、类风湿性关节炎和其他自身免疫性疾病[11]、急性感染和恶性肿瘤。已有证据表明铁蛋白和高尿酸血症及痛风有关[12]。基于上述的这些结果，为文章的研究提供了一些方向。

铁蛋白是1937年由法国科学家劳夫伯格发现的，他从马脾脏中分离出一种新的蛋白质，铁蛋白常作为铁缺乏和超负荷的指标[13]。此外，铁蛋白有许多新的特性和临床应用[14]，可通过免疫放射测定评估铁蛋白水平[15]。为了确定血清铁蛋白水平与全身铁储备的关系，有学者测量了正常人群、缺铁患者和铁超载个体的血清铁蛋白。他们证明铁超载患者血清铁蛋白升高，缺铁性疾病患者血清铁蛋白降低[16]。血清铁蛋白的测定一直持续到今天，许多因素，包括炎症、感染和恶性肿瘤可能使血清铁蛋白升高，但其机制非常复杂。

铁蛋白是由24种亚基组成的24个亚基蛋白，分别称为H和L。H是指从人心脏中分离出富含H亚基的铁蛋白同工型的原始形式，或称为电泳迁移的亚基。两个亚基较重。L是指从人肝脏分离的铁蛋白，其富含较轻的亚基。组装的铁蛋白蛋白中H与L亚基的比例取决于组织类型和发育阶段。编码人铁蛋白H和L亚基的基因分别位于11q和19q染色体上[17]。血清铁蛋白的来源和具体的分泌途径尚不完全清楚。肝细胞、巨噬细胞和枯否细胞已被证明分泌铁蛋白[18]。

尽管ESR、CRP在痛风和脊柱关节炎活动时均可增高，但在鉴别两组疾病时，其敏感性和特异性不高。用2015年EULAR/ACR制定的痛风分类新标准诊断痛风，其诊断痛风的敏感性为92%，特异性为89%，ROC的AUC为0.95，若仅考虑临床表现，其敏感性为85%，特异性为78%，ROC的AUC为0.89，因为一些地方医院的检测条件有限，故大大减低了痛风诊断的敏感性和特异性，是否能够有一种敏感性、特异性较好的炎症指标用于痛风与SpA的鉴别，尚无报道。在痛风和脊柱关节炎患者中，SFe是否存在差异，至今尚无相关报道，文章首次探讨了SFe在两组疾病中的差异。结果提示痛风患者的SFe水平明显高于SpA组。另外研究将痛风和脊柱关节炎分为有无高尿酸血症组进行比较，研究发现痛风组中无高尿酸血症组的SFe水平显著高于SpA组中无高尿酸血症组。同时，痛风组中有高尿酸血症组的SFe水平也显著高于脊柱关节炎的有高尿酸血症组。此外，笔者将痛风患者分为有无痛风石组及有无肾结石组进行SFe水平的比较，发现痛风患者中有无痛风石组及有无肾结石组的SFe均差异无统计学意义。另外，笔者通过Spearman相关分析发现，痛风患者的SFe与ESR、CRP呈正相关，这与SFe作为一个炎性标志物相吻合，但与UA无相关性，提示SFe在对痛风与脊柱关节炎两组疾病的鉴别时不受血尿酸水平的影响。ROC曲线分析提示，在痛风的活动性指标中，SFe比ESR、CRP的特异性、敏感性更高，且其AUC甚至超过了血尿酸水平。当SFe=354.6 μg/L时，对鉴别痛风与SpA有相对较高的特异性（76.6%）和敏感性（81.1%）。

血尿酸作为人体血液中的主要抗氧化剂，可以与Fe3+离子形成2∶1的复合物，以抑制铁催化的氧化[19]。SFe与高尿酸血症的关系可能是对氧化应激的反应，该氧化应激与过量的非转铁蛋白结合铁通过血尿酸的抗氧化特性引起的内脏毒性有关[20]。黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XO）是产生血尿酸的关键嘌呤代谢酶之一，可能参与了这一过程。在体内和体外研究中均观察到暴露于铁后XO的表达和活性升高[21]。相反，喂食缺铁饮食的大鼠肺XO和总黄嘌呤氧化还原酶（xanthine oxidoreductase，XOR）活性降低[22]。铁过载引起的氧化应激继发的促炎性细胞因子，包括肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α），白 介 素-1（interleukin-1，IL-1）和白介素-6（interleukin-6，IL-6）的产生，也可能参与了XO活性的提高[23]。

此外，越来越多的证据表明，SFe水平升高与空腹胰岛素水平升高、胰岛素抵抗和糖尿病风险增加有关[24]。较高的胰岛素水平和胰岛素抵抗可减少肾脏尿酸盐的排泄，并有助于增加尿酸的合成[25]。

富含铁的食物是引发痛风发作的主要诱因：有报告表明，62.5%的痛风患者吃海鲜/鱼，35.2%吃红肉[26]。尿酸盐是一种人类嘌呤分解代谢的副产物。在一些高尿酸血症的患者中，尿酸盐的过饱和可导致MUS结晶沉积在滑膜，由先天性免疫应答引起痛风的发作[27]。尿酸盐是铁的螯合剂，反过来，铁可以调节XO的活性以及尿酸盐的生成[23]。铁可以通过与MSU晶体形成复合物，通过反应氧化物的产生刺激氧化应激，并促进粒细胞和补体的活化，从而导致痛风炎症的发生[12]。有报道提示铁蛋白每升高10 ng/mL与痛风的发作频率有关，然而CRP与血尿酸浓度及痛风的发作频率无关[28]。蔬果饮食模式与含铁高的高蛋白饮食模式比较，前者可明显降低痛风的发病[29-30]，间接提示控制铁的摄入可降低痛风发作风险。

综上所述，SFe与痛风密切相关，它的升高提示痛风的活动，在与脊柱关节炎的鉴别诊断中，其特异性、敏感性均较高，且在血尿酸正常时，仍具有鉴别意义，这在临床工作中对痛风和脊柱关节炎的鉴别提供了一定的预判价值。由于SFe受影响的因素较多，故该指标作为在痛风和脊柱关节炎的鉴别中仍有一定的局限性，但临床上在排除肝功能异常、慢性肾脏病、感染性疾病及肿瘤性等疾病后，在两组疾病中的鉴别仍有一定的价值，尤其是在脊柱关节炎合并高尿酸血症患者中，对是否为痛风发作还是脊柱关节炎发作有一定的临床鉴别价值。此外，由于在痛风在诊治中，通常缺乏特异性的炎症指标，铁蛋白相对于ESR、CRP其特异性、敏感性更高，2019年《中国高尿酸血症及痛风诊疗指南》提出亚临床痛风和难治性痛风的概念，铁蛋白或许可以提前发现亚临床痛风，因此铁蛋白对痛风的活动性及临床疗效评估有着一定的预测价值。