绒毛膜下血肿的病因及研究进展

郑杨凡 刘继红 庹瑞兰

绒毛膜下血肿（subchorionic hematomas，SCH）是指妊娠期绒毛膜与底蜕膜发生分离引起出血，血液积滞于绒毛膜与底蜕膜之间形成血肿。在超声下表现为低回声，其内可见条束状交叉分隔呈网状，或有较多囊腔，也可表现为实性肿物样回声。一般产科人群中的发病率为1.7%～18.4%[1]。SCH是多因素综合影响的结果，患者多于常规超声检查时发现，部分患者可能会出现腹痛，阴道流血等临床症状。目前针对SCH的病因及其是否导致不良妊娠结局尚不明确。SCH的诊断和个性化治疗可以避免妊娠早期过度保胎治疗给患者带来的伤害，同时也可以减少不良妊娠结局的发生、改善患者预后。文章就绒毛膜下血肿的病因及发病机制、临床症状、治疗及娠结局做一综述，文章的研究讨论结果为绒毛膜下血肿诊断后期标准及临床进一步治疗指南的制定提供了借鉴内容，供临床参考。

1 SCH的病因

1.1 凝血功能异常

近年来人们已经注意到血栓形成倾向与不良妊娠结局有关，Heller等[2]提出了3例与母体血栓形成相关的SCH。第1例患者显示亚甲基四氢叶酸还原酶 （methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）基因C677T（纯合子）存在突变，另外2例患者存在蛋白质S缺乏症，其中1例同时存在纤维蛋白血症。经研究分析提出SCH的潜在病因与母体循环的高凝状态有关。其原因可能是在血栓形成过程中由于血管收缩和血小板聚集、蜕膜血管内皮受损导致绒毛膜下间隙出现闭塞静脉，血液无法流出，加之绒毛膜下血流形成漩涡以及绒毛膜下纤维蛋白的聚集，最终导致血液积滞于绒毛膜下腔内形成血肿。

1.2 自身免疫因素

基于同种异体移植理论，母体的免疫耐受是胎儿在母体内得以生存的基础。LV等学者[3]报道了5例先兆流产合并SCH患者。其中3例受试者具有抗核抗体，其余2例具有抗心磷脂抗体。自身抗体的存在增加了血小板聚集趋势，形成血栓或血管炎，从而增加了SCH形成的可能性。由此提出自身抗体的存在可能是SCH的病因。最近的一项研究也表明SCH孕妇中抗核抗体阳性率明显高于正常孕妇，进一步证实了孕妇自身免疫功能紊乱可能增加患SCH的风险[4]，陈洋等[5]研究发现妊娠期黏附分子家族的整合素表达下降，使外周血中自然杀伤细胞转化为蜕膜化的子宫杀伤细胞受阻，细胞间黏附作用下降，杀伤细胞的募集减少，进而影响绒毛向子宫壁植入导致SCH，从而打破母胎界面的免疫平衡，损伤绒毛组织，导致不良妊娠结局发生。

1.3 辅助生殖

近年来辅助生殖技术发展日新月异，其在不孕人群中得到广泛应用的同时，也带来了一系列妊娠并发症。Astao K等[6]通过比较使用不育治疗获得的194例妊娠，发现体外受精（in vitro fertilization，IVF）组SCH的发生概率（22.4%）明显高于非IVF组（11%），且与新鲜胚胎移植相比，冷冻胚胎移植（frozen embryo transfer，FET）中的SCH发生率更高。其原因可能是研究中所有的冷冻胚胎移植均采用激素替代治疗，外源性雌激素刺激卵巢使子宫内膜发生改变导致胎盘植入异常，绒毛入侵子宫内膜时血管破裂引起出血。有学者发现胚胎移植时胚胎阶段会对胎盘产生病理学影响，导致胎盘发育异常，从而产生包括SCH等病理改变，并最终影响妊娠结局[7]。另一项研究[8]补充了在EFT中雌二醇水平对SCH的影响，结果表明在药物或天然单倍体冷冻胚胎移植周期中，血清雌二醇水平与SCH形成之间并没有相关性。该研究认为仅血清雌二醇水平高还不足以导致SCH发生率增加，但与药物单倍体冷冻胚胎移植相比，自然FET中雌二醇水平高的患者更有可能形成SCH，且自然FET周期中SCH的发生率低于药物单倍体冷冻胚胎移植。国内学者的一项研究[9]则表明在接受体外受精-胚胎移植（in vitro fertilization- embryo transfer，IVF-ET）与FET治疗并被诊断为妊娠的患者中，通过新鲜胚胎移植获得的妊娠中SCH的发生率显著高于通过FET获得的妊娠，并随着产生卵子数量的增加而增加，其原因可能是由于获得更多卵子的患者体内雌激素水平较高，干扰了子宫内膜血管的功能；且多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）、输卵管积水和子宫内膜薄可作为影响 SCH 发生的独立危险因素。West BT等人[10]研究发现在IVF妊娠中SCH形成的可能作用机制与胚胎学因素-囊胚滋养层分化等级程度有关，滋养外胚层分化等级程度较低时IVF妊娠中SCH发生的几率增加。

1.4 孕期应用药物

近年来低分子肝素由于其易用性和胎儿安全性在产科人群中预防妊娠血栓性疾病的应用正在增加，SCH作为抗凝治疗的严重并发症可能发生在接受肝素预防妊娠血栓的孕妇中。Lee RH等[11]报道了一例患有房颤和二尖瓣狭窄的孕妇在接受低分子肝素治疗后，于妊娠第18周被诊断出持续存在大量SCH。然而低分子肝素通过何种机制引起SCH至今仍未明确。阿司匹林（acetylsalicylic acid，ASA）在产科可用于治疗子痫前期、复发性流产、胎儿生长受限；并且具有改善子宫灌注、增加子宫内膜接受性从而提高妊娠成功率的作用，因此ASA在产科人群中得到应用广泛。Truong A等[12]通过设计前瞻性队列研究发现，使用ASA的研究组129/321（40.2%）发现了SCH，而未使用ASA对照组中 23/212（10.9%）被发现SCH。服用ASA的患者与未服用ASA的患者相比，SCH 发生率几乎增加了四倍。Usta IM等[13]报道了2例在妊娠并发假体二尖瓣血栓溶栓后发生的SCH（分别在妊娠15周和26 周时给予溶栓剂后24 h内发生大规模绒毛膜下血肿）。提出SCH可能与溶栓治疗有关，可能是边缘性的胎盘早剥引起绒毛膜下血液聚集从而导致SCH的发生。

1.5 阴道微生态异常

阴道中多种微生物与宿主阴道之间相互依赖、相互制约，达到生态平衡。Yamada T等[14]通过病例对照研究发现，妊娠早期患SCH的孕妇在妊娠中期显示阴道菌群发生改变：其中凝固酶阴性葡萄球菌和阴道加德纳菌的阳性率SCH病例组显著高于对照组；乳酸杆菌的阴性率SCH病例组明显高于对照组。菌群改变导致阴道微生态平衡遭到破坏，从而引起各类炎症的发生。由此推测阴道微生态异常可能与SCH相关。

2 SCH的诊断

目前临床中诊断SCH的首选方法为超声检查，通过超声动态监测血肿变化情况可帮助正确判断预后。SCH的超声影像学特点为宫腔内、宫壁与妊娠囊间的新月形，三角形或不规则形状的无回声区。常在妊娠早期行胎儿常规超声检查时发现。SCH的分级与评分系统国内外暂无统一标准。目前最常采取的评估方法为绒毛膜血肿面积与妊娠囊面积比例法。Hashem A等人[15]利用超声下SCH面积与妊娠囊面积比例研究SCH对早期妊娠的影响时发现，流产组中血肿的大小明显更大。此项研究提示临床上可通过超声检查评估血肿大小、位置从而评估SCH对妊娠结局的影响。Heller HT等[16]经研究发现绒毛膜血肿面积与妊娠囊面积比例法来估计流产的风险优于其他方法。SCH大小与妊娠结局之间存在统计学上的显著关系：当SCH为妊娠囊大小的10%时胚胎死亡的可能性为5.8%。当SCH大小大于妊娠囊大小的50%时增加到23.3%。值得注意的是临床上诊断大规模的SCH时需要注意与胎盘早剥进行鉴别。尽管超声在检测SCH时常作为首选方式，但由于其敏感性较低，无法区分急性和亚急性血肿，且无法将SCH与其他产前出血原因如胎盘早剥等区分。影像学检查相比超声特异性更高，MRI可以准确描绘胎盘相关性出血，但放射科医生需熟悉胎盘在妊娠过程中的正常外观[17]。

3 SHC的治疗

SCH虽然在产科人群中比较常见，但由于其病因及发病机制尚不明确，目前缺乏相应的指南及共识指导临床治疗。对于血肿较小且无并发症的患者，通常在超声下随访血肿的大小及位置，密切监测血肿动态变化并积极处理，以避免过度的保胎治疗或不良的妊娠结局。目前针对SCH的治疗主要以随访血肿大小、减轻孕妇症状、治疗SCH的母体及胎儿并发症为主。低分子肝素联合免疫球蛋白，可促进SCH的吸收，改善先兆流产症状及妊娠结局并减少流产率与妊娠相关并发症。免疫球蛋白内含抗胎盘滋养层抗原抗体，可改善SCH患者的免疫功能异常。通过使用免疫球蛋白可补充患者的保护性细胞及因子，使免疫机制维持相对平衡。二者结合最终达到维持胎儿在子宫内正常生长发育的目的[18-19]。有研究[20-21]证明应用孕酮治疗先兆流产合并SCH疗效显著，具有一定临床推广价值，同时可以促进血肿吸收，调节免疫因子，改善妊娠结局。聂芳等[22]证实黄体酮对先兆流产合并 SCH 患者治疗效果良好，可显著改善患者妊娠结局，提高保胎成功率。国外有学者[23]通过随机对照临床研究发现α-硫辛酸（α-lipoic acid，ALA）经阴道途径给药可使SCH患者血肿吸收，并且减少流产次数。其药理作用主要是ALA作为一种安全的天然分子，具有抗氧化和抗炎特性、选择性免疫调节活性及改善胎盘循环等作用特点。此外，ALA 可以通过增强血管内皮生长因子和α平滑肌肌动蛋白的水平并降低NF-kB信号通路的表达来加速血肿的吸收过程，从而促进组织修复和加速血管生成，对SCH起到进一步治疗的作用。

4 SCH对妊娠结局的影响

SCH在产科人群中并不少见，目前关于SCH是否影响妊娠结局以及不同类型血肿对妊结局的影响是否存在差异仍无定论。临床中SCH常见于妊娠早期。大部分SCH患者血肿可自然吸收。针对妊娠早期SCH可随访血肿大小。部分SCH患者常伴有阴道流血或腹痛等先兆流产症状则需进行相应治疗，Karaçor T等人[24]通过研究阴道流血和非特异性盆腔痛（non-specific pelvic pain，NsPP）对SCH妊娠结局的影响时发现，血肿大小与妊娠囊面积的比例越高，流产率明显上升。且在NsPP 伴有阴道出血的情况下，血肿直径可能更大，妊娠流失的比例更高。另外针对症状出现的先后顺序，一项研究发现[25]当SCH伴随阴道流血时，先出现阴道流血组与先出现血肿组相比，早产、慢性胎盘早剥、羊水过少、胎儿宫内窘迫的发生率均较高，由此提示先出现阴道流血可作为引起不良妊娠结局的有用标记对SCH人群进行风险评估及分层。而另外的学者Naert MN等人则经研究表明单胎妊娠妇女中，SCH的存在与妊娠20周前以及妊娠20周以上的妊娠减少均没有独立联系，无论血肿的大小以及是否伴随阴道出血[1，26]。Naqvi M等学者[27]的研究补充了SCH在双胎妊娠中对妊娠结局的影响，研究结果表明早孕期SCH与不良妊娠结局无关，且SCH 的大小似乎也与双胎妊娠中的不良妊娠结局无关。另一项研究表明先兆早产孕妇中SCH组的早产风险较对照组并未增加，总之SCH的存在是否会增加不良妊娠结局的风险并不是绝对的，仍需要大量前瞻性随机研究加以明确[28]。Miyagi M等[29]曾报道过一例大规模绒毛膜下血栓性血肿，伴随胎儿生长受限（fetal growth restriction，FGR）和先兆子痫以及子宫内胎儿死亡（in utero fetal death，IUFD）。该孕妇在妊娠22周娩出一重138 g死胎。目前针对SCH是否造成胎儿宫内生长受限等不良妊娠结局尚存在争议，若SCH引起胎盘血管受损及灌注异常导致胎盘功能障碍则可能导致FGR的形成[30]。总的来说SCH是否引起FGR需要明确血肿的出现是否伴随胎盘功能障碍。针对冻融胚胎移植（frozen-thawed embryo transfer，FET）后妊娠的妇女，有研究表明在胚胎阶段部分胎盘可能会产生病理学改变影响胎盘发育，出现SCH、胎盘早剥、前置血管等异常胎盘时发生不良妊娠结局的风险增加，包括FGR、早产、胎盘早剥、产时胎心率异常和新生儿死亡[7]。同时有学者认为妊娠早期SCH可能导致FET孕妇胎盘黏附异常和前置胎盘。对于FET后妊娠早期的孕妇出现SCH并伴随阴道出血时，需定期随访以避免不良妊娠结局的发生[31]。日本学者曾报告1例妊娠14周突发晕厥和弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）的孕妇，该孕妇同时存在SCH，其发病原因可能是SCH 导致羊水成分进入母体循环，从而在妊娠早期激发羊水栓塞[32]。Le Gallee M等学者[33]发现妊娠早期患 SCH 的孕妇发生胎盘滞留以及产后出血的风险较高，妊娠早期SCH有可能导致胎盘子宫基质破裂，从而可能导致胎盘粘附于子宫内膜。

5 总结与展望

SCH虽常见于产科人群，其临床治疗经验也较为多见，但由于病因及发病机制尚不明确，目前仍缺乏明确的临床指南指导治疗，其对妊娠结局的影响也有待大量的临床研究进一步证实。目前大部分研究认为SCH对妊娠结局的影响与血肿出现的大小、位置以及是否造成胎盘功能障碍密切相关，但针对SCH的高危人群分层目前尚无统一标准，这给SCH的精准化诊断与个性化治疗带来了极大的难度。目前临床中针对SCH患者的诊疗主要包括超声下随访血肿的大小及位置，同时增加产检次数以监测血肿动态变化以及评估胎盘功能是否受损等从而避免不良妊娠结局的发生，若SCH伴随出现各类不良母体及胎儿并发症时则应积极采取相应的治疗措施，改善孕妇症状并监测胎儿情况。未来应积极研究SCH病因及其对妊娠结局的影响，同时进一步明确SCH高危人群分层标准，促进临床制定明确的治疗指南，从而完善SCH的诊疗、提升SCH孕妇的预后。