1例进展性脑梗死患者抗血小板药物个体化用药方案分析

阳巍，黄海花，范秀珍（邵阳学院附属第一医院临床药学中心，湖南 邵阳 422000）

进展性脑梗死（progressing stroke，PIS）是指脑梗死引发的轻微神经功能损伤，并在2～3 d内出现神经功能缺损症状阶梯式或渐进式加重[1]。进展性脑梗死发病率为9.8%～37%，且具有较高致残性和致死率[2]。目前临床治疗进展性脑梗死缺乏特效手段，虽然抗血小板药物是临床治疗脑梗死及预防其进展或复发的基石，但口服抗血小板药物无法完全覆盖血栓形成的全部环节，特别是对阿司匹林或氯吡格雷抵抗者而言，合理选取抗血小板药物对预防脑梗死进展及复发非常关键。本研究对1例进展性脑梗死患者抗血小板药物治疗过程进行分析和探讨，旨在为临床治疗进展性脑梗死提供参考。

1 病例资料

患者，男性，45岁，因“言语含糊、右侧肢体力弱11 h余”于2021年3月9日入院。查体：体温 36.7℃，脉搏72次·min－1，呼吸20次·min－1，血压171/86 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）。神志清、精神较差、言语含糊，右侧肢体肌力4级，闭目难立征阳性，右侧指鼻试验睁眼可疑阳性，走一字步不稳，饮水试验阴性。美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分2分。辅助检查：急诊头颅CT未异常，右肺中叶纤维灶。头颅磁共振检查示：左侧基底节区急性期脑梗死，轻微脑白质变性；右侧上颌窦黏膜下囊肿；右侧大脑前动脉A1段无异常；右侧胚胎型大脑后动脉；左侧优势型椎动脉。入院诊断：① 急性脑梗死；② 高血压3级（很高危组）。

2 治疗过程

患者入院诊断为急性脑梗死，结合患者病情予以阿司匹林肠溶片100 mg po qd联合氯吡格雷片75 mg po qd抗血小板聚集，同时予以降脂、改善微循环及脑功能代谢等常规治疗。入院第2日16：25患者诉出现胸闷、气促，言语含糊症状较前加重，考虑卒中进展，暂停使用阿司匹林、氯吡格雷，改用盐酸替罗非班氯化钠注射液持续泵入，并行阿司匹林、氯吡格雷相关药物基因组学检测。入院第10日，基因检测结果回报：阿司匹林GP1BA、PTGS1、LTC4S检测结果提示抵抗风险低；氯吡格雷CYP2C19检测结果提示中间代谢，血小板抑制作用降低，残余血小板聚集率较高，心血管不良事件风险较高。临床药师根据基因检测结果建议药物改为阿司匹林肠溶片100 mg po qd联合替格瑞洛90 mg po bid。经过14 d治疗，患者言语含糊显著改善、未有明显左侧肢体活动障碍，病情好转出院。出院后继续予以阿司匹林肠溶片100 mg po qd联合替格瑞洛片90 mg po qd治疗，共用21 d（加上住院用药时间），随后改为阿司匹林100 mg po qd长期抗血小板。

3 抗血小板药物治疗方案分析及药学监护

根据患者临床症状和辅助检查结果，急性脑梗死诊断明确，患者既往未有风湿性心脏病史、心房纤颤等心源性疾病，且根据TOAST分型，需考虑为大动脉粥样硬化型。国内外指南[3-4]推荐，对未接受溶栓治疗的急性脑梗死患者，应尽早予以抗血小板聚集药物治疗，有表1中适应证的可予以阿司匹林联合氯吡格雷治疗。临床药师认为患者为急性脑梗死患者，NIHSS评分2分，且未接受溶栓治疗，予以阿司匹林、氯吡格雷联合治疗合理。同时临床药师为患者制订抗血小板药物治疗监护计划：患者诊断为急性脑梗死，具有诱发应激性溃疡的应激源，同时有抗血小板治疗的危险因素，因此临床药师告知患者服用双联抗血小板治疗的益处和风险，并密切监测患者是否有皮肤瘀斑、牙龈出血和胃肠道出血等不良反应。

表1 非心源性脑梗死患者短期双联抗血小板药物指征

患者入院第2日下午，出现胸闷、气促，言语含糊症状较前加重，考虑为进展性脑梗死。虽然抗血小板治疗是目前临床治疗脑梗死的基本策略，然而有部分患者在使用抗血小板药物后仍可见病情进展或复发。上述现象需考虑两方面，一方面是现有抗血小板药物，如阿司匹林及噻吩吡啶类（氯吡格雷）未完全作用于血小板聚集的所有信号通路[5]；另一方面，患者对阿司匹林或氯吡格雷存在药物抵抗。而血小板糖蛋白（glycoprotein，GP）Ⅱb/Ⅲa受体是血小板聚集及血栓形成的最终通路，其通过占据受体位点，使之不能与黏附蛋白结合，从而特异且快速抑制血小板聚集，其中替罗非班是国内应用最广泛的GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂[6]。《替罗非班在动脉粥样硬化性脑血管疾病中临床应用专家共识》[5]建议，对于动脉闭塞型的进展性缺血性脑卒中患者，替罗非班可有效改善其神经功能状态。该患者使用阿司匹林、氯吡格雷抗血小板治疗，仍发生进展性卒中，考虑可能存在阿司匹林、氯吡格雷抵抗，故临床药师建议暂停硫酸氢氯吡格雷片、阿司匹林肠溶片，加用盐酸替罗非班氯化钠注射液持续泵入，并行阿司匹林、氯吡格雷药物基因组学检测，临床医师采纳。

入院9 d以来患者神经功能受损得到改善，疾病未再进展。入院第10日，药物基因组学检测结果回报：阿司匹林GP1BA、PTGS1、LTC4S检测结果提示抵抗风险低；氯吡格雷CYP2C19检测结果提示中间代谢，血小板抑制作用降低，残余血小板聚集率较高，心血管不良事件风险较高。研究报道提示，替格瑞洛自身具有活性，无需经肝脏代谢即可直接发挥疗效，同时该药受基因多态性的影响较小，其代谢产物活性与替格瑞洛相近，使其临床疗效进一步增强[7]。周丽娟等[8]研究发现，对氯吡格雷抵抗患者而言，替格瑞洛能明显降低血小板聚集率。Wang等[9]研究发现，予氯吡格雷75 mg·d－1（负荷剂量300 mg）联合阿司匹林100 mg·d－1（负荷剂量100～300 mg）治疗21 d后改为氯吡格雷75 mg·d－1（60 d）相比，替格瑞洛90 mg bid（负荷剂量180 mg）联合阿司匹林100 mg·d－1（负荷剂量100～300 mg）21 d后改为替格瑞洛90 mg bid（60 d），可显著降低非致残性缺血性脑血管事件患者的血小板高反应性（RR0.4，95%CI0.28～0.56，P＜0.001）。多项高质量临床研究均证实，替格瑞洛联合阿司匹林能减少急性缺血性脑卒中患者90 d内卒中再发及死亡风险[10-14]。《2021 AHA/ASA指南：卒中和短暂性脑缺血发作患者的卒中预防》[4]推荐，24 h内发生小卒中或短暂性脑缺血发作或合并同侧颅内大动脉有＞30%的狭窄的患者，阿司匹林联合替格瑞洛30 d可降低卒中复发风险。临床药师根据患者药物基因组学检测结果及相关循证学依据，并鉴于双抗30 d会增加患者出血风险，建议抗血小板治疗方案改为阿司匹林肠溶片100 mg po qd联合替格瑞洛90 mg po bid，继续服用10 d后改为阿司匹林肠溶片100 mg po qd长期二级预防治疗，临床医师采纳。后临床药师对患者进行3个月随访，未发现有脑梗死复发及出血事件。

4 小结

国内外指南推荐，发病在24 h内的轻型缺血性脑卒中患者（NIHSS评分≤3分），可予阿司匹林与氯吡格雷联合治疗，疗程21～90 d，后改为阿司匹林或氯吡格雷进行二级预防。小动脉硬化进展性脑梗死患者可选用静脉输注替罗非班，但其疗程仍需进一步探讨。对于氯吡格雷中代谢或慢代谢者，替格瑞洛可作为替代用药。临床药师通过分析阿司匹林、氯吡格雷使用指征、双抗后仍发生进展性脑梗死的原因、结合循证学依据及药物基因组学，协助医师制订个体化治疗方案，并做好药学监护，有助于实现患者个体化用药，提高其用药合理性及安全性。