中成药处方审核的证据体系与通用规则构建研究

金锐，郭红叶，韩仙鸽，王文青，李培红（中国中医科学院西苑医院，北京 100091）

处方审核是医疗机构药师的基本职责之一，药师通过对药物治疗方案的药学审核和药学评估，促进合理用药。开展处方审核的必要条件之一，就是建立处方审核的证据体系，构建处方审核的规则集。从知识储备角度看，药品说明书和疾病诊疗的循证指南，应该是药品处方审核的主要证据。但是，由于中成药说明书存在诸多“尚不明确”之处，而中医疾病诊疗指南关于中成药的内容也大多以简要例举为主，所以，目前各医疗机构开展中成药处方审核的主观性较强，总体上缺少符合中医药特点的客观化和标准化的内容[1-3]。本文在北京地区前期的两个中成药处方点评专家共识[4-5]基础上，提出中成药处方审核的证据体系，梳理构建中成药审方规则的方法学，为规范中成药处方审核提供参考。

1 中成药处方审核的知识储备和证据体系

无论是窗口审核还是前置审核，处方审核的临床价值与审方规则的证据体系息息相关。准确、丰富的知识储备和审方规则，有助于审方药师或审方系统识别出有临床意义的不合理处方，并给出合理方案。考虑到中成药说明书存在不完善之处，且中医疾病诊疗指南对于中成药的描述也相对简单，故中成药处方审核工作的重中之重，应该是建立相应的知识储备和证据体系，构建相关的审方规则。

根据《北京地区基层医疗机构中成药处方点评共识报告（2018版）》第6条陈述的内容，“中成药处方点评的依据包括直接资料和间接资料，两者相互印证，综合而成最终判准。直接资料包括但不限于药品说明书、《中国药典》 《中成药临床应用指导原则》、卫生行政主管部门颁布的诊疗指南和国家药品监督管理局定期发布的合理用药通报。间接资料包括但不限于中医医案、临床文献、相关指南和专家共识[6]，结合前期的处方审核工作经验，本文也将中成药处方审核的证据体系分为直接资料和间接资料两部分。其中，直接资料包括中医药基本理论、药品说明书及其修订内容、《中国药典》以及国家卫生健康委员会、国家药品监督管理局和国家中医药管理局颁布的法律法规和指导原则等。间接资料包括中医指南和专家共识、临床案例、现代科学角度的非临床研究成果、网络媒体报道等。

1.1 中医药基本理论

中医药基本理论是中成药合理使用的指导性理论，也是中成药处方合理性评价的最高判准，包括阴阳五行、六淫七情、脏腑气血、四气五味、君臣佐使等中医辨证论治理论和中药药性理论。采用传统中药药性和组方配伍理论，可以认识中成药的性效特点，明确其临床功效[7]。采用传统八纲辨证理论，可以分析中成药的适应证，明确适用人群和不适用人群的临床特点。同时，对于以经典名方为底方的中成药，可以通过对其方剂来源和演变的分析，为处方用药是否符合传统治疗思路提供参考。

例如，六味地黄丸是钱乙在张仲景八味肾气丸的基础上，减去辛热药附子与肉桂而成，故其功效特点是补肾滋阴，而不是补肾气。凡是符合肾阴虚证表现的疾病状态，无论是腰痛、小便不利、糖尿病，还是小儿遗尿，均可采用六味地黄丸治疗。同时，以肾气虚证表现为主的、以肾阳虚证表现为主的疾病状态，不适合选用六味地黄丸作为治疗药物。所以，处方开具六味地黄丸时，诊断仅有“腰痛”或“糖尿病”或“肾阳虚”或“肾气虚”时，均为适应证不适宜。而给诊断为“遗尿，肾阴虚证”的6岁患儿开具六味地黄丸，并根据小儿年龄进行减量之后，可视为合理处方。

1.2 药品说明书及其修订内容

药品说明书是药品临床使用的法律依据之一，应当在处方审核中予以重视。目前大部分中成药的说明书，能够准确表述药品的适应证、用法用量和注意事项信息，但在不良反应、禁忌证和联合用药信息上存在一定程度缺失[8]。中成药说明书【功能主治】项下的证型信息，以及注意事项中关于不适用人群的信息，是中成药处方适应证审核的直接依据。中成药说明书的【用法用量】信息，是中成药处方用法用量审核的直接依据。同时，国家药品监督管理局会定期对中成药品种进行说明书修订，更新药品的不良反应和禁忌证信息。

例如，连花清瘟胶囊的说明书明确提示“不宜在服药期间同时服用滋补性中药”“风寒感冒者不适用”。所以，在处方审核时，连花清瘟胶囊与任何以熟地黄、阿胶、黄精为君臣药，以滋阴补肾为主要功效的中成药联用时，均应视为联合用药不适宜。同时，诊断为“风寒感冒”或者未明确感冒证型但开具了连花清瘟胶囊的中成药处方，均可视为适应证不适宜。

1.3 《中国药典》

《中国药典》一部规定了常用中药饮片的基原、性状、鉴别、炮制、功能与主治、用法与用量、贮藏等信息，也记载了常用中成药的处方、制法、鉴别、含量测定、功能与主治、用法与用量等信息。其中，对于部分中药饮片和中成药，标注了相应的【注意】，提示特殊人群禁用或慎用。上述提示信息对于含有此类饮片中成药临床应用的不适用人群提供参考依据。

例如，根据《中国药典》记载，毒性中药苦楝皮的【注意】内容为“孕妇及肝肾功能不全者慎用”[9]。所以，含有苦楝皮的中成药，例如祛瘀散结胶囊、健儿疳积散等，无论说明书是否标注相关信息，用于肝肾功能损伤的患者时，应视为药品遴选不适宜。

1.4 国家卫生健康委员会、国家药品监督管理局和国家中医药管理局颁布的指导原则和合理用药警示信息

2010年国家中医药管理局发布的《中药处方格式及书写规范》《中成药临床应用指导原则》，2018年国家卫生健康委员会发布的《医疗机构处方审核规范》，以及国家药品监督管理局定期发布的合理用药警示信息等，均可作为中成药处方审核的直接依据，形成规范性审核和适宜性审核的规则。

例如，2014年，国家药品监督管理局发布了《关注口服何首乌及其成方制剂引起的肝损伤风险》，明确提示超剂量、长期连续用药会增加何首乌的肝损伤风险[10]。因此，处方以何首乌为君臣药的中成药，应严格遵照用法用量使用，并根据不同的适应证严格管控用药时长：对于急性病证单次用药时长超过7 d的处方，慢性病证单次用药时长超过4周的处方，均可应视为超疗程用药。

1.5 中医指南和专家共识

各类疾病的中医诊疗指南和中西医结合诊疗指南，都会涉及对疾病不同证型的标准诊断与治疗，也会推荐各个证型治疗用的中药饮片复方和中成药。这些疾病诊疗指南和专家共识，可为相关中成药的适应证审核提供参考依据。

例如，根据《血脂异常中西医结合诊疗专家共识》，银杏叶片可用于高脂血症气虚血瘀型患者的治疗（推荐强度：强；证据级别：低）[11]。所以，对于诊断为“高脂血症，气虚血瘀型”并且开具了银杏叶片的中成药处方，可不认定为适应证不适宜。

1.6 临床案例

临床上存在一些因中成药不合理使用而造成的药害案例，包括过量服用含毒性饮片中成药而造成的急性毒性问题，以及长期不对症服用中药而造成的慢性损害问题等。在符合中医药理论认识的前提下，这些临床案例可作为中成药处方审核的参考依据。

例如，基于临床案例的流行病学研究已经证实，长期服用含有蒽醌类成分的大黄、番泻叶或决明子帮助排便，会增加出现结肠黑变病的风险，导致药源性疾病[12]。从中医角度看，这就是长期不对症用药造成的药害事件，上述中药药性寒凉，仅适用于实热型便秘，不适用于虚证便秘。因此，在进行65岁以上老年患者的便秘治疗处方的审核时，如果缺失中医诊断而开具含有大黄、番泻叶的通便中成药（例如麻仁润肠丸、牛黄解毒片、当归龙荟丸），或者超长疗程开具上述中成药，均应视为不合理处方。

1.7 现代科学角度的非临床研究成果

采用现代科学的研究手段，可以从植物学科属种的角度确定中药的基原，从化学成分或成分群角度认识中药起效的物质基础，从靶点受体或分子生物学角度理解中药的药理作用。这些现代科学的研究成果有助于理解中药的性效特点，也可以从全新的角度，为中成药处方审核提供参考依据。

例如，在中药肝损伤研究领域，明确发现含有吡咯烷类生物碱的中药，例如菊科的千里光和菊三七，能够导致肝脏小静脉闭塞而出现肝损伤[13]。所以，菊三七不可以替代三七用于心脑血管疾病的治疗，而含有千里光的千柏鼻炎片、清热散结胶囊等中成药，也具有潜在的肝损伤风险。所以，为肝功能不全的患者开具含有千里光的上述中成药，应视为药品遴选不适宜。

1.8 网络媒体的相关信息

在网络媒体的报道中，常会有一些中成药不合理使用造成的药害案例，或者关于某一个中成药的热点话题，或者国内外患者群体对于中成药使用的真实反馈等。在遵循中医药基本理论的基础上，在严谨、客观的分析讨论之后，很多媒体报道的案例或话题内容也可以作为中成药处方审核的参考依据，或者为中成药处方审核工作提供参考意见。

例如，网络媒体曾经报道一则药害事件“27岁的研究生从入院到去世仅7 d”，还原了一个因为过量服用含有对乙酰氨基酚的感冒药导致肝衰竭的真实案例[14]。结合很多中西药复方制剂（例如维C银翘片、感冒清胶囊）含有对乙酰氨基酚和氯苯那敏的情况，可围绕此话题形成专项的处方审核和用药宣教策略。将中西药复方制剂作为重点品种，在处方审核时给予重点关注和管理，包括严格适应证、严格用法用量、严格用药疗程等。

根据国务院2019年《关于促进中医药传承创新发展的意见》，应建立符合中医药特点的中药临床疗效评价方法，应构建中医药理论、人用经验与临床试验相结合的中药审评证据体系。本文提到的上述8类依据，恰好可以从不同的维度，表达和构成了这样的综合性审评证据体系（见表1）。

表1 中成药处方审核证据所属的范围Tab 1 Scope of evidence for Chinese patent medicine prescription review

2 中成药处方审核通用规则的构建

在中成药临床使用的证据体系基础上，遵循安全有效的原则，可分别构建审方规则，包括适应证审核规则、药品遴选审核规则、联合用药审核规则和用法用量审核规则四部分。

2.1 适应证审核的通用规则

适应证审核是中成药处方适宜性审核的首要内容。无论是传统中成药还是现代中成药，均应以药品说明书的中医病证诊断为合理诊断形式，说明书明确标注有西医疾病名称的，应以中医病证诊断＋西医疾病诊断的形式为合理诊断[15]。例如，根据药品说明书，加味逍遥丸的合理诊断为“肝郁血虚证”，复方丹参滴丸的合理诊断为“冠心病，气滞血瘀证”。同时，根据中医诊断学、中医内科学等中医药基本理论知识，这些合理的中医诊断往往会具有一些等价概念、上位概念、下位概念和错位概念（见表2），各医疗机构可以根据实际情况，决定是否将这些近似诊断视为合理。最后，对超出药品说明书的诊断，应纳入医院的超说明书用药管理流程，提交药事管理与药物治疗学委员会审评。

表2 中成药合理诊断的等价概念、上位概念、下位概念和错位概念示例Tab 2 Examples of equivalent concept，superior concept，inferior concept and dislocated concept for rational diagnosis of chinese patent medicine

2.2 药品遴选审核的通用规则

药品遴选审核是针对儿童、妊娠哺乳期、老年人、肝肾功能不全患者、其他基础疾病患者等特殊人群选药合理性的审核。中成药药品遴选审核的直接参考依据，首先是药品说明书【禁忌证】和【注意事项】内容，其次是《中国药典》和中医药基本理论中关于中成药全方或组方里单味中药的安全性认识。同时，可以参考中医指南和专家共识、临床案例和现代科学角度的非临床研究成果进行辅助审核（见表3）[16-18]。对于有相关人群治疗经验的中医师，可以按照禁用和慎用分别审核：禁用药品禁止使用；慎用药品在符合使用条件的前提下应视为合理。对于非中医背景的西医师和全科医师，禁用和慎用药品应均视为禁止使用。

表3 中成药药品遴选审核的直接依据和辅助依据示例Tab 3 Examples of direct and indirect evidence for selection review of Chinese patent medicine

2.3 联合用药审核的通用规则

联合用药审核主要包括重复用药审核、药性/药势冲突审核和配伍禁忌审核三部分。其中，重复用药审核采用多因素决策分析法，从功效描述、组方药味重复度、功效亚类、特殊组分重复情况、用法用量等属性综合判定，前期已经形成一些量化、可操作性的判定方法[4-6，35]。药性/药势审核包括寒热冲突审核、虚实冲突审核和表里冲突审核。寒热冲突是指，对于单一寒证或热证，药性纯粹的寒性药和热性药不宜联用。虚实冲突是指，对于单一虚证或实证，药性纯粹的攻邪药和补虚药不宜联用。表里冲突主要是指解表药与滋补药不宜联用。配伍禁忌审核主要审查中成药成分之间是否存在十八反、十九畏的情况。同时，根据组方药味和功效特点，上述不合理联用情况可以进一步根据严重程度细分，并采取不同的处置措施[36-37]。中成药联合用药审核举例及处置见表4。

表4 中成药联合用药审核举例及处置Tab 4 Examples of review combinations of Chinese patent medicine

2.4 用法用量审核的通用规则

中成药用法用量审核包括用法审核、用量审核和用药疗程审核。药品的用法以说明书用法为准，不增加安全风险的超说明书用法，可以视为合理；增加安全风险的超说明书用法，建议视为不合理[38]。用量以说明书日最大量为准，不超过说明

书日最大量的用法用量，应视为合理；超过说明书日最大量的用量，可根据药品的组方药味特点和功效特点区别处置。对于不含毒性饮片的中成药，或治疗急性病证的短期用药情况下，为非特殊人群的患者开具超出日总量最大量的药物治疗方案，可不视为不合理，但日总量也不宜超过说明书最大量的150%。疗程审核应关注单次处方用药时长和连续多次处方的用药总时长，说明书明确提示疗程的、属于急性病证治疗用药的、非临床试验发现长期用药潜在风险的中成药，均不宜长期使用[39]。中成药用法用量审核建议见表5。

表5 中成药用法用量审核建议Tab 5 Suggestion for usage and dosage review of Chinese patent medicine

3 讨论

中成药处方审核对于促进合理用药和药事管理的意义不言而喻，但从目前现状看，中成药处方审核的标准规则还不完善，不同医疗机构的审核内容存在缺失甚至错误。实际上，处方审核完全可以借鉴成熟的处方点评经验，将合适的点评规则前置为审核规则，以此来保证中成药处方审核的内容与深度。国内目前已经发表了若干中成药处方点评的药学共识以及各类疾病的中成药治疗的临床共识，这些内容均可作为中成药处方审核的参考依据。各医疗机构可以根据自己的实际情况，在遵循一般共识指南的前提下，建立本医疗机构的中成药处方审核规则[40-41]。但是，此类中成药审方规则的建立，务必注意以下几个原则：① 中成药处方审核规则的理论基础和证据体系，应以中医药基本理论为最高判准；② 建立分类设置和分类管理的审方体系，对不同科室、不同医师、不同药品、不同审方结果给予区别对待，抓住主要矛盾；③ 适应证审核是中成药处方审核的首要环节，应坚持基于中医病证诊断的适应证审核模式；④ 联合用药审核是中成药处方审核的热点和难点，应坚持基于药味药性与配伍的联合用药审核模式；⑤ 建立系统的、长期的、实用的非中医药背景医师药师的“西学中”培训计划；⑥ 药学部门应建立中成药处方点评审核专家组，由临床中药师负责全院的审核规则制订和修订工作。