某院453份口服药品说明书和循证数据库中药物-酒精相互作用信息比较分析

徐哲，王文沛，刘悦，刘一，张斌，黄琳，封宇飞（北京大学人民医院 药剂科，北京 100044）

用药安全一直是临床和监管部门高度重视的问题之一，影响用药安全的因素有很多，包括药品质量、用法用量、药物不良反应和药物相互作用等。然而，药物与非药物的相互作用容易被忽略，由药物与酒精相互作用（drug-ethanol interaction，DEI）导致的药品安全事件时有发生。有关DEI的研究尚不充分，刘雅娟等对药品说明书的DEI信息标注情况进行了调研，但并未结合循证数据库进行相关分析。Lexicomp和Micromedex是两个常用的循证数据库，Beckett等的研究发现Lexicomp和Micromedex数据库中Drug Interaction模块是获取药品DEI信息的有效来源。本研究对北京大学人民医院住院药房口服药品说明书中的DEI信息标注情况进行调研分析，并将药品说明书DEI信息与Lexicomp和Micromedex数据库中DEI信息进行对比，以期为完善说明书DEI信息和临床用药提供参考，为促进合理用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 资料

收集我院口服药品说明书中的DEI信息，包括药品通用名称、商品名称、规格、厂家、DEI信息标注位置、DEI信息表述语和DEI警示分级等。同时，检索并获取Lexicomp及Micromedex数据库中的DEI信息。

1.2 方法

1.2.1 药品说明书中DEI警示分级 鉴于目前药品说明书中无DEI分级标准，参考Lexicomp和Micromedex数据库DEI分级标准，将说明书DEI信息警示程度由高到低分为4级。若表述中有“禁止、不得、严禁”字样，DEI警示分级为1级；若表述中有“谨慎、慎用、不建议”字样，DEI警示分级为2级；若表述中提示可能会对机体产生影响，但并未明确提出能否与酒精同服建议时，其DEI警示分级为3级；若表述中包含DEI信息，但提示酒精对药物无药动学和药效学影响的情况，其DEI警示分级为4级。

1.2.2 循证数据库中DEI警示分级 Lexicomp数据库的DEI警示分级包括禁用、考虑修改方案、监测治疗、无需改变。Micromedex数据库的DEI警示分级包括禁止、严重、中等、微弱。两个数据库中DEI警示程度由高到低分别用1、2、3、4表示。

1.2.3 统计方法 参考《新编药物学》、《中国药典·临床用药须知》（2015年版）对药物进行分类，再将药品说明书、Lexicomp及Micromedex数据库中获取的DEI信息录入Microsoft Excel 2019软件中，进行统计分析。

2 结果与分析

2.1 药品说明书中DEI信息标注情况和警示分级

共收集口服药品说明书453份，其中含DEI信息的药品有91种，无DEI信息的药品362种。在91份含DEI信息的药品说明书中，DEI信息单独标注在注意事项47份、药物相互作用32份、禁忌3份、警告1份、药物代谢动力学1份，有4份DEI信息同时出现在药物相互作用、注意事项2个项目下，2份DEI信息出现在药物相互作用、注意事项和禁忌3个项目下，1份DEI信息同时出现在药物相互作用、注意事项和药物过量3个项目下。

91份含DEI信息的药品中，DEI警示分级为1、2、3、4的药品分别有：22种、21种、45种和3种。我们发现，同一通用名称、不同剂型的药物DEI警示程度存在不一致情况（如帕罗西汀、布洛芬）；同一通用名称及厂家，不同规格的药物DEI警示程度存在不一致情况（如喹硫平）；同一通用名称及剂型，不同厂家药物DEI警示程度也存在不一致现象（如硝酸异山梨酯、氯沙坦钾）。

2.2 循证数据库中DEI信息

453种口服药品中，有392种药品可在Lexicomp数据库中检索到，其中含DEI信息药品有107种，DEI警示分级为1、2、3、4的依次有：13种、17种、76种和1种。在Micromedex数据库中，可检索到药品354种，其中含DEI信息的药品有55种，DEI警示分级为1、2、3、4的依次有：2种、22种、27种和4种。

2.3 药品说明书与循证数据库中DEI信息对比分析

由图1可知，Lexicomp中含DEI信息的药品最多，其次是药品说明书，Micromedex中最少。删除药品说明书与循证数据库中重复的药品后，含DEI信息的药品共137种。Lexicomp中含DEI信息的107种药品中，有41种可同时在说明书及Micromedex中检索到，有20种仅可在说明书检索到，有14种仅在Micromedex中检索到，其余32种在说明书或Micromedex中未检索到。说明书中含DEI信息的91种药品中，有41种可同时在Lexicomp及Micromedex中检索到，有20种仅可在Lexicomp中检索到，其余30种在两个循证数据库中均未检索到。Micromedex中含DEI信息的55种药品，有41种可同时在Lexicomp及说明书中检索到，有14种仅可在Lexicomp中检索到。

图1 说明书和循证数据库中纳入含DEI信息药品数量Fig 1 Number of drugs containing DEI information in both instructions and evidence-based databases

说明书及Lexicomp和/或Micromedex中均包含DEI信息的61种药品，说明书无DEI信息、Lexicomp和/或Micromedex中包含DEI信息的46种药品，及仅在说明书中包含DEI信息的30种药品，详见表1～3。

表1 说明书及Lexicomp和/或Micromedex中均包含DEI信息的药物列表
Tab 1 List of medications with DEI information in both the manuals and Lexicomp and/or Micromedex

药物类别 通用名称 警示分级说明书Lexicomp Micromedex抗精神病及抗抑郁药 文拉法辛、帕罗西汀（2种缓释规格） 1 2 4喹硫平（25 mg） 1 3 3西酞普兰片（3个厂家） 2 2 3度洛西汀 2 2 2帕罗西汀 2 2 4喹硫平（200 mg） 2 3 3氯米帕明 3 3 3曲唑酮 3 3 2氟哌噻吨/美利曲辛 3 3 无心血管系统药物 阿司匹林、硝酸甘油 3 3 3氯沙坦钾/氢氯噻嗪、厄贝沙坦/氢氯噻嗪（国产）、氯沙坦钾（进口）、单硝酸异山梨酯（3个厂家）、硝酸异山梨酯（厂家1）、硝苯地平（控释）、复方盐酸阿米洛利3 3 无镇静催眠抗惊厥药 佐匹克隆 1 1 无唑吡坦 2 2 2阿普唑仑、地西泮 2 3 3艾司唑仑 2 3 无劳拉西泮 3 3 3氯硝西泮 3 3 2降糖药 二甲双胍（3个厂家） 1 1 3格列美脲（2个厂家）、格列吡嗪、格列齐特 3 3 2解热镇痛抗炎药 对乙酰氨基酚（2种规格） 1 3 2尼美舒利、布洛芬（胶囊） 1 3 无布洛芬（混悬液） 3 3 无抗帕金森药 司来吉兰 1 1 无金刚烷胺 3 1 3巴氯芬 3 3 无溴隐亭 3 3 3抗癫痫药 奥卡西平 1 3 无苯妥英钠 2 3 3左乙拉西坦 4 3 无抗感染药 替硝唑 1 1 2甲硝唑 1 2 1异烟肼 1 3 2中枢镇痛药 曲马多 2 2 2

续表1

注：无DEI信息，用“无”表示。
Note：No DEI information is displayed，the value is none.

药物类别 通用名称 警示分级说明书Lexicomp Micromedex氨酚羟考酮 3 2 2免疫抑制药 他克莫司（2种规格） 3 2 2抗组胺药 西替利嗪 2 3 2氯雷他定 4 3 无骨骼肌 替扎尼定 3 3 3抗代谢药 甲氨蝶呤 3 2 3

表2 说明书无DEI信息、Lexicomp和/或Micromedex含DEI信息药品列表Tab 2 Drugs in Lexicomp and/or Micromedex containing DEI information but not in the instruction

注：数据库中检索不到的药品，用“/”表示；无DEI信息，用“无”表示。
Note：Drugs that cannot be retrieved in the database are represented by “/”；No DEI information is displayed，the value is none.

药物类别 通用名称 警示分级Lexicomp Micromedex心血管系统药物 厄贝沙坦氢氯噻嗪（进口）、氯沙坦钾（国产）、硝酸异山梨酯（厂家2）、硝苯地平（2个厂家）、吲达帕胺（2个厂家） 3 无维拉帕米 3 3抗精神病及抗抑郁药 利培酮（2个厂家）、曲唑酮 3 2奥氮平 3 3米氮平 1 3舍曲林 2 3氟西汀 2 无阿立哌唑 3 无解热镇痛抗炎药 布洛芬混悬液、美洛昔康、布洛芬胶囊、塞来昔布（2个厂家）、双氯芬酸钠 3 无洛索洛芬 3 /抗癫痫药 托吡酯 1 1加巴喷丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦（2个剂型） 3 无抗感染药物 泊沙康唑 1 2复方磺胺甲噁唑 4 2米诺环素 3 无利奈唑胺 1 无沙利度胺 1 无抗组胺药 依巴斯汀 3 /异丙嗪 3 无周围血管扩张药 西地那非 3 无吡贝地尔 1 /中枢性镇痛药 洛芬待因 3 3抗凝血药 华法林钠（2种规格） 3 3利尿剂 氢氯噻嗪（2个厂家） 3 无骨骼肌松弛药 乙哌立松 3 /平喘药 茶碱 3 无抗眩晕药 氟桂利嗪 3 无镇静催眠抗惊厥 苯巴比妥 3 3

表3 仅在说明书中含DEI信息药品不同警示分级列表
Tab 3 Drugs with DEI information of warning grades in the instructions

药品说明书DEI警示分级 药物名称1多烯磷脂酰胆碱、复方益肝灵、美敏伪麻、复方盐酸伪麻黄碱、氨酚伪麻美芬（日）/氨麻美敏（夜）2氟伐他汀、瑞舒伐他汀（2个厂家）、辛伐他汀（国产）、丙戊酸钠口服液、利福平、琥珀酸亚铁、左卡尼汀3匹伐他汀、辛伐他汀（进口）、替米沙坦、氨氯地平（进口）、卡维地洛、普罗帕酮、比索洛尔（2个厂家）、阿卡波糖、恩格列净、瑞格列奈、那格列奈、丙戊酸钠缓释片、维生素B2（2个厂家）、别嘌醇4氨氯地平（国产）

3 讨论

3.1 药品说明书DEI信息标注规范性有待提高

由本研究结果可知，药品说明书对于DEI信息标注位置缺乏统一标准，且存在同一通用名称，不同厂家、规格或剂型的药物说明书DEI警示信息不一致的情况。和Lexicomp、Micromedex数据库中明确的DEI分级标准不同，说明书中并无统一的DEI警示分级标准。因此，建议监管部门参考美国现行《人用处方药和生物制品说明书的用法用量部分形式和内容规范化指南》，制定药品说明书DEI信息标注项目规范，并参考循证数据库DEI警示分级情况，建立DEI警示分级标准，以便药品生产企业在说明书中明确标注药物DEI分级，为临床用药提供参考。

3.2 药物在说明书和循证数据库中DEI警示信息存在差异

说明书及Lexicomp和/或Micromedex数据库均含有DEI信息的药物有61种，DEI警示情况存在差异。如表1所示，对乙酰氨基酚在说明书、Lexicomp和Micromedex中DEI警示分级依次为1、3、2。说明书中的DEI警示级别最高，明确表示禁止该药物与酒精同服。酒精可增加对乙酰氨基酚的肝毒性，使对乙酰氨基酚更多转化为其毒性代谢物，导致肝细胞坏死。再如，他克莫司在说明书、Lexicomp和Micromedex中DEI警示分级依次为3、2、2。循证数据库中的DEI警示级别最高。酒精可增加他克莫司的全身吸收，使血药浓度增高；他克莫司与视觉及神经系统紊乱有关，这种情况因喝酒而加重。

若药物在说明书和循证数据库DEI警示程度存在差异，建议以最高警示程度为准，这样可以最大程度避免DEI用药风险。

3.3 部分药品仅在数据库中含DEI信息

表2中有46种药物在说明书中未标注DEI信息，而在Lexicomp和/或Micromedex中有DEI信息。利培酮、米氮平、托吡酯、泊沙康唑、利奈唑胺和吡贝地尔等药物在数据库中有较高的DEI警示分级，应当引起重视。例如，由于酒精可增加包括利奈唑胺在内的单胺氧化酶抑制剂的毒副作用，利奈唑胺在Lexicomp中DEI警示分级为1级。

4 小结

本研究发现药品说明书DEI信息标注规范性和完整性还有待完善，药品说明书与循证数据库DEI信息存在差异、互为补充。建议监管部门完善药品说明书和标签的管理规定，定期组织专家结合循证证据完善药物DEI信息，药品生产企业及时更新完善药品说明书。医师诊疗和药师发药交代过程中，更要辨证参考药品说明书和循证证据，尽量规避DEI用药风险。