R-CDOP方案在初治弥漫大B细胞淋巴瘤的疗效分析

陈丽萍，刘玄勇，贤晓敏，谢晶，蓝晓凤，庄佳玲，王月乔，王强，郭智*（.武汉科技大学医学院，武汉 430065；.国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院深圳医院，广东 深圳 586）

弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）的发病率约占非霍奇金淋巴瘤的30%，是其最常见的亚型。利妥昔单抗的出现开启了淋巴瘤靶向治疗的新纪元，目前R-CHOP方案（利妥昔单抗＋环磷酰胺＋长春新碱＋阿霉素＋泼尼松）为DLBCL的标准一线治疗方案，5年生存率可达60%。但R-CHOP方案对部分患者的疗效欠佳，主要是因为DLBCL是一种组织学类型、临床表现以及生物学行为有显著差异的淋巴细胞肿瘤。目前，国际预后指数（international prognostic index，IPI）作为最常用的预后指标，可以将DLBCL进行进一步的危险分层，对治疗方案的选择亦有一定的指导作用。但随着研究的不断深入，人们发现DLBCL的生物学特性愈加复杂，预后因素除IPI之外，是否合并大包块（d≥7.5 cm）、细胞起源类型（生发中心型GCB、非生发中心型non-GCB）、有无淋巴结外侵犯（睾丸、乳腺、骨骼、胃肠道）、免疫组化类型、是否合并双/三打击等多种因素亦明显影响患者的预后。对于合并高危因素的DLBCL患者，R-CHOP方案难以获得满意的疗效，因而探讨新型的治疗方案十分必要。此外，DLBCL也是一类老年人多见的恶性淋巴瘤，由于老年患者常伴随一些心脏基础疾病，而蒽环类药物又存在心脏限制性毒性，使得这类患者难以接受足疗程及强度的治疗，进而影响R-CHOP方案在这类患者中的最终疗效。因此，寻求安全、疗效可靠的药物代替常规蒽环类药物对老年DLBCL患者而言尤为重要。聚乙二醇脂质体阿 霉 素（pegylated liposomal adriamycin，PLA）以脂质体作为外壳包裹普通阿霉素，具有毒性小、能够提高药物疗效的优点，前期多项研究已证实其在治疗获得性免疫缺陷综合征引起的卡波西肉瘤、卵巢癌、复发或转移性乳腺癌和多发性骨髓瘤等疾病中的安全性及有效性。PLA的亲肿瘤组织，而在心肾分布浓度较低的特点，减轻了阿霉素在相应脏器的毒性作用，同时增加了肿瘤组织中阿霉素的浓度，提高了对肿瘤组织的靶向性，有助于提高药物杀伤肿瘤作用的同时减轻重要脏器的损伤。但在非霍奇金淋巴瘤的治疗中，PLA的临床应用仍处于探索阶段。本研究回顾性分析我院血液肿瘤科R-CDOP方案对比R-CHOP方案治疗初诊的DLBCL的疗效及安全性差异，以期进一步探讨PLA在DLBCL患者中的治疗价值。

1 资料和方法

1.1 病例资料

回顾性分析我院血液肿瘤科2018年1月至2021年12月收治的111例初诊的DLBCL患者。纳入标准：经病理诊断的初诊DLBCL患者；至少完成2个周期的治疗，有1次疗效评价；临床资料完整。采集的信息主要包括患者的一般临床资料，包括性别、年龄、细胞起源（生发中心型、非生发中心型）、基线血生化检查资料、影像学资料（全身增强CT或PET-CT检查结果）、IPI评分、肿瘤分期、骨髓侵犯情况、B症状、有无大包块（定义为病灶长径≥7.5 cm）、Ki-67等。排除明确有严重冠心病、心律失常的患者。所有患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方案

R-CDOP组80例，中位治疗周期为6个周期（2～8个周期）；R-CHOP组31例，中位治疗周期为6个周期（2～8个周期）。R-CDOP方案：利妥昔单抗375 mg·m，第0日；环磷酰胺750 mg·m，第1日；长春新碱1.4 mg·m（最大 剂 量2.0 mg·m），第1日；PLA 25～30 mg·m或35～40 mg·m，第1日；泼尼松60 mg·m，第1～5日。R-CHOP方案：利妥昔单抗375 mg·m，第0日；环磷酰胺750 mg·m，第1日；长春新碱1.4 mg·m（最大剂量2.0 mg·m），第1日；吡柔比星 50 mg·m，第1日；泼尼松60 mg·m，第1～5日。患者每2周期行全身CT平扫＋增强或PETCT检查。每个治疗周期前后均监测患者的血常规、肝肾功能等指标、心电图和超声心动图以及患者治疗后出现的所有不良反应。

1.3 疗效评价及安全性评估

根据2014年Lugano修订版淋巴瘤疗效评价标准进行疗效评价，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）。随访截止至2022年1月31日。以客观缓解率（ORR，CR＋PR）及无进展生存时间（PFS）为主要研究终点，其中ORR定义为至少获得PR及以上疗效的比例，PFS定义为初次治疗至初次复发的时间。根据美国国立癌症研究所常见毒性分级标准CTCAE 5.0版本进行安全性评估。

1.4 统计学分析

采用SPSS 26.0软件进行统计分析。通过SPSS描述中的图形检验进行正态分布性检验，两组间基线数据的比较采用独立样本

t

检验；将患者性别、年龄、分期、细胞起源、IPI评分、大包块、侵犯部位等纳入单因素分析，采用Kaplan-Meier生存分析。以

P

＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料特征

本研究共纳入111例DLBCL患者，R-CDOP组80例，R-CHOP组31例。R-CDOP组中男性44例，女性36例，中位年龄53岁（21～80岁），≥60岁34例；R-CHOP组中男性19例，女性12例，中位年龄52岁（28～73岁），≥60岁9例。R-CDOP组与R-CHOP组在性别、年龄、疾病分期、细胞起源、IPI评分、淋巴结外侵犯等分布上差异无统计学意义，见表1。

表1 R-CDOP组和R-CHOP组患者的临床基线特征
Tab 1 Clinical characteristics of patients in the R-CDOP group and the R-CHOP group

特征 R-CDOP组（n＝80）R-CHOP组（n＝31） P性别 男 44 19 0.184女36 12年龄/岁 ≥60 34 9 0.206＜60 46 22分期 Ⅰ～Ⅱ 33 13 0.898Ⅲ～Ⅳ 47 18细胞起源 GCB 22 15 0.654 non-GCB 54 15缺失 4 1 IPI评分 ≥3 28 10 0.576＜3 52 21肿瘤大小/cm ≥7.5 26 5 ＜0.0001＜7.5 54 26侵犯部位 淋巴结 30 13 0.443淋巴结外侵犯 50 18

2.2 疗效评估

80例患者使用R-CDOP方案化疗后，CR 45例，PR 29例，SD 5例，PD 1例，完全缓解率为56.3%，ORR为92.5%。31例患者使用R-CHOP方案化疗后，CR 19例，PR 7例，SD 4例，PD 1例，完全缓解率为 61.3%，ORR为 83.9%。两组患者ORR比较，差异无统计学意义（

P

＝0.312），见表2。

表2 R-CDOP组与R-CHOP组的疗效评估[(%)]
Tab 2 Efficacy of the R-CDOP group and the R-CHOP group [(%)]

指标 R-CDOP组（n＝80）R-CHOP组（n＝31）肿瘤总体评估完全缓解（CR） 45（56.3） 19（61.3）部分缓解（PR） 29（36.2） 7（22.6）稳定（SD） 5（6.3） 4（12.9）进展（PD） 1（1） 1（3.2）客观缓解率CR＋PR 74（92.5） 26（83.9）

2.3 无进展生存情况

R-CDOP组中位随访时间为30个月（3～36个月），R-CHOP组中位随访时间为30个月（4～36个月）。R-CDOP组和R-CHOP组中位无进展生存时间（mPFS）分别为36个月和24个月（

P

＝0.111），见图1。但亚组分析提示，在IPI评分≥3分的患者中，R-CDOP组mPFS高于R-CHOP组（30.6个月

vs

16.0个月，

P

＝0.039），见图2；在肿块≥7.5 cm的患者中，R-CDOP组mPFS高于R-CHOP组（33.7个月

vs

11.5个月，

P

＝0.027），见图3。R-CDOP组和R-CHOP组不同性别、年龄、疾病分期、侵犯部位患者的mPFS差异无统计学意义（

P

＞0.05），见表3。

表3 R-CDOP组和R-CHOP组患者mPFS的比较
Tab 3 mPFS between the R-CDOP group and the R-CHOP group

特征mPFS/月P R-CDOP组（n＝80）R-CHOP组（n＝31）ITT 36.3 24.1 0.111性别 男 39.2 23.30.274女31.8 21.5 0.227年龄/岁 ≥60 34.8 24.0 0.201＜60 35.6 21.7 0.379分期 Ⅰ～Ⅱ 33.4 25.4 0.701Ⅲ～Ⅳ 36.0 21.9 0.076 IPI评分 ≥3 30.6 16.0 0.039＜3 37.7 26.7 0.519肿瘤大小/cm ≥7.5 33.7 11.5 0.027＜7.5 36.2 25.8 0.357侵犯部位 淋巴结 31.8 23.7 0.834淋巴结外侵犯 37.3 22.1 0.052

图1 R-CDOP组和R-CHOP组患者的无进展生存曲线Fig 1 Progress-free survival curve of patients in the R-CDOP group and the R-CHOP group

图2 R-CDOP组和R-CHOP组在IPI评分≥3分患者中的无进展生存曲线Fig 2 Progress-free survival curve of patients with IPI ≥3 in the R-CDOP group and the R-CHOP group

图3 R-CDOP组和R-CHOP组在肿瘤≥7.5 cm患者中的无进展生存曲线Fig 3 Progress-free survival curve of patients with tumors larger than 7.5 cm in the R-CDOP group and the R-CHOP group

2.4 安全性评估

两组患者主要出现的一般不良反应为血液学毒性、肝功能异常、胃肠道反应、口腔黏膜炎等，经积极治疗后均好转。无治疗相关死亡事件。R-CHOP组的心脏毒性发生率明显高于R-CDOP组（

P

＜0.001），见表4。治疗前后两组患者均未出现心脏射血分数＜50%和下降幅度＞10%。

表4 R-CDOP组和R-CHOP组患者心电图异常比较
Tab 4 ECG abnormalities in patients in the R-CDOP group and the R-CHOP group

心电图异常 R-CDOP组（n＝80）R-CHOP组（n＝31） P T波改变 5 10 ST-T改变 6 2传导阻滞 3 1室性早搏 0 1心律不齐 0 1心脏毒性发生率/% 17.5 48.3 ＜0.001

3 讨论

利妥昔单抗的出现，极大地改善了DLBCL患者的生存状态，但对于高危患者、伴相关预后不良因素的患者，R-CHOP方案仍难以满足临床需求，且心脏毒性也在一定程度上限制了部分患者的使用。因此对DLCBL患者进一步分层治疗、选择合适的治疗方案（或药物）对于提高部分有高危因素或伴有预后不良因素的DLBCL患者的疗效是当前探索的热点。

在一项Ⅲ期临床研究中，研究团队对DAEPOCH-R方案和R-CHOP方案一线治疗DLBCL的疗效和毒副作用进行了比较，发现DAEPOCH-R方案两年的PFS率为75.5%

vs

78.9%（

P

＝0.65）；两年的总生存率为85.7%

vs

86.5%（

P

＝0.65）；3～4级的毒副作用DA-EPOCH-R组明显升高（

P

＜0.001）。结果提示，强烈化疗方案DA-EPOCH-R较R-CHOP方案不能进一步提高患者的生存时间，同时还增加了毒副作用。国内的一项Ⅲ期临床研究结果表明，对比R-CHOP-14方案和R-CHOP-21方案治疗新诊断的DLBCL患者，两种方案3年PFS率（63.2%

vs

66.1%，

P

＝0.447）和3年总生存期（OS）率（77.5%

vs

77.6%，

P

＝0.903），R-CHOP-21方案在IPI≥3分的患者预后更差，提示双周剂量密集型方案较R-CHOP-21方案不能进一步提高患者的生存，而且高危患者的预后更不理想。对于存在大包块的局限期DLBCL患者，目前指南推荐予以6个周期R-CHOP方案和受累野放疗，现有的临床研究也表明该治疗方案可以提高患者的OS，但随着随访时间的延长，由于放疗导致的第二肿瘤的发生，使得这种治疗方式的生存优势逐渐丧失。一项国内的研究结果显示，对于存在大包块的DLBCL，R-CHOP方案治疗的有效率低，并且容易复发。另外，多项R-CHOP＋X药物临床研究亦未显示出优势。PYRAMID试验结果显示硼替佐米联合R-CHOP对比R-CHOP治疗DLBCL，两组的2年PFS率及OS率差异无统计学意义；PHOENIX试验显示伊布替尼联合R-CHOP对比R-CHOP治疗初诊的non-GCB亚型DLBCL，两组的无事件生存期（EFS）率差异无统计学意义；上海瑞金医院的一项Ⅱ期临床研究结果显示，西达苯胺联合R-CHOP在初诊老年DLBCL患者中的ORR为90.3%，但3～4级的中性粒细胞减少症的发生率高达60.5%。从目前的研究结果来看，对于存在高危因素的DLBCL患者，强烈化疗方案、双周密集型方案以及在R-CHOP方案基础上加用X药物的探索均以失败告终。为了探讨PLA在伴有不良预后因素的DLBCL患者中的治疗价值及优势，本研究回顾性分析了111例初诊DLBCL患者的治疗情况，对比R-CHOP方案，选择PLA替代普通阿霉素的R-CDOP方 案 在ORR（92.5%

vs

83.9%，

P

＝0.312）上可以看到获益趋势。对比国内其他同行的研究结果，吴晓爽等研究报道R-CDOP方案的ORR为87.0%，考虑结果存在差异的原因可能是两个研究纳入的研究人群的基线不一致。常莹莹等研究报道的R-CDOP方案的ORR为94.6%，与本研究结果比较相近。本研究进一步对患者的一些临床特征，如年龄、肿瘤分期、大包块、肿瘤侵犯部位、高IPI评分等进行亚组分析，结果表明在IPI评分≥3分的患者中，R-CDOP组mPFS高于R-CHOP组（30.6个月

vs

16.0个月）（

P

＝0.039）；在肿块≥7.5 cm的患者中，R-CDOP组mPFS高于R-CHOP组（33.7个月

vs

11.5个月）（

P

＝0.027）。对于IPI评分≥3分、大包块这两种预后不良的DLBCL患者，R-CDOP方案延长了患者的mPFS。本研究结果提示，在今后的临床实践中可以对伴有以上这两种预后不良因素的DLBCL患者使用PLA以提高患者ORR，延长患者的mPFS。在本研究中，PLA体现出明显治疗优势的原因可能是因为IPI评分较高的患者大多肿瘤分期较晚、肿瘤负荷较大，并且因包块太大，普通蒽环类药物难以透入，标准的一线治疗治愈率相对较低，而PLA的平均颗粒直径较小，易透过肿瘤组织，同时因肿瘤组织中缺乏功能性淋巴引流，药物可在肿瘤组织中聚集。除疗效外，不良反应也是化疗过程中特别需要关注的一个方面。临床研究和实践观察显示，蒽环类药物导致的心脏毒性往往是不可逆的，这极大地限制了蒽环类药物的临床应用。有研究显示，使用阿霉素多程治疗后，当累积剂量达到550 mg·m时，心脏毒性的发生率更高，病死率可达48%。PLA是一种新型的蒽环类药物，具有高通透性及强滞留效应，因此在肿瘤组织中的浓度更高，可以达到更好的杀灭肿瘤细胞的作用。同时研究显示，PLA在心肌组织中的药物浓度仅为肿瘤组织中的1/4，可降低阿霉素的心脏毒性作用。在一项R-CDOP治疗方案的临床研究中，研究者纳入50例患者（中位年龄76岁，其中心肌缺血占35%，左室肥厚占13%），以心脏毒性为主要研究终点，结果显示未观察到左室射血分数基线值的显著变化，PLA的心脏毒性较阿霉素明显减少。本研究中R-CDOP组有14例出现心电图的改变，其中5例是T波改变，6例ST-T改变，3例传导阻滞，无心脏射血分数基线值的显著变化，均为1～2级毒性，心脏毒性的发生率为17.5%，相较于R-CHOP组的心脏毒性发生率48.3%明显减少（

P

＜0.001）。因此，对于老年患者或者有心脏基础疾病的DLBCL患者，PLA替代普通阿霉素的R-CDOP方案是一种可行的选择。

本研究为单中心回顾性分析，虽最终纳入的两组患者基线水平相当，但随访时间相对较短，同时样本量较少，未能分析患者的OS率。因此，需要进一步扩大样本量进行多中心的数据分析，以证实及探索该方案的疗效与安全性。