肺癌患者使用阿美替尼后出现横纹肌溶解症的用药分析

欧阳丽辉，何鸽飞，黄娟娟，孙吉，彭六保，冯金辉*（.长沙市第一医院临床药学室，长沙 40005；.中南大学湘雅二医院药学部，长沙 400）

肺癌是我国最常见的恶性肿瘤，也是导致癌症患者死亡的主要原因。肺癌可分为非小细胞肺癌（nonsmall-cell lung cancer，NSCLC）和小细胞肺癌， 其中NSCLC 占85%左右，NSCLC患者中，亚洲人群最常见驱动基因突变为表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变，发生率在30%～40%，但是大多数患者在使用第一或二代EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI）如吉非替尼、阿法替尼等9 ～14 个月后出现耐药，T790M 是耐药突变的主要类型，约占60%。第三代 EGFRTKI 可有效抑制EGFR T790M 耐药突变，同时对EGFR 敏感性突变具有良好抑制效果，临床上可用于EGFR 敏感突变的NSCLC 的一线治疗，也可用于继发T790M 耐药突变的NSCLC 的治疗。

阿美替尼为我国首个获批的拥有自主知识产权的第三代 EGFR-TKI，是2020年3月31日批准的 1 类创新药，用于既往经EGFR-TKI 治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC 成人患者。2021年通过国家医保谈判后价格降到167 元/片，医保报销70%，大大减轻了患者用药负担，成为我国NSCLC 患者的新选择。第三代EGFR-TKI 具有良好的耐受性和安全性，但由于阿美替尼上市时间短，临床用药经验不足，到目前为止，未见其导致横纹肌溶解症（rhabdomyolysis，RM）这类严重不良反应的文献报道，所以，笔者从药学视角，多方位分析本案例中严重不良反应发生的原因及应对措施，供临床参考。

1 临床资料

74 岁女性患者，身高145 cm，体质量50 kg，2021年1月确诊为“左肺浸润性腺癌并脑转移、骨转移、T1cN1M1 Ⅳ期、EGFR 第19 外显子缺失”，排除禁忌后，于1月23日开始使用“甲磺酸阿美替尼片 110 mg qd”靶向治疗，2月8日出现反复恶心、呕吐，伴乏力，后逐渐出现尿量减少，伴有双下肢大腿酸痛，症状逐渐加重，为求进一步诊治，于2月15日入本院急诊。患者起病以来精神、食欲、睡眠欠佳，大便正常，小便少，体质量无明显减轻。既往有高血压病史20年余，使用苯磺酸左氨氯地平片2.5 mg qd、厄贝沙坦氢氯噻嗪片（150 mg/12.5 mg）1 片 qd 控制血压；有冠心病心绞痛型心功能Ⅱ级病史3年余，使用复方丹参滴丸270 mg tid、硫酸氢氯吡格雷片75 mg qd、阿托伐他汀钙片 10 mg qd 治疗；有甲状腺功能减退病史10 余年，口服左甲状腺素片 50 μg qd治疗，疾病控制可。

患者入院当日检查结果回报，血常规正常，尿常规：尿潜血＋＋＋，肝肾功能：谷丙转氨酶 77.7 U·L↑，谷草转氨酶 311.8 U·L↑，尿素氮 25.17 mmol·L↑，肌酐 748.6 umol·L↑；肌酶学：肌红蛋白295.2 μg·L↑，肌酸激酶同工酶 193.9 IU·L↑，肌酸激酶12 208.4 U·L↑；肌红蛋白 295.2 μg·L↑；血脂：三酰甘油3.61 mmol·L↑，总胆固醇4.7 mmol·L，高密度脂蛋白胆固醇 0.89 mmol·L，低密度脂蛋白胆固醇3.43 mmol·L↑；电解质：血清钾 2.73 mmol·L↓，血清钠 121.5 mmol·L↓，氯82.8 mmol·L↓；心电图：窦性心律；肺部CT对比1月4日片：左肺下叶占位，较前有减小；头部核磁：脑内腔隙性梗死灶，脑萎缩，未见急性梗死灶。临床考虑阿美替尼引起的RM 合并急性肾损伤（acute kidney injury，AKI），立即停药，予以积极补液、止呕、护肝等对症支持治疗。经过15 d的治疗，患者肝肾功能、肌酶学逐渐回落，见图1。家属到本院药学门诊咨询后期治疗方案的事宜。

图1 肌酸激酶（A），肌酸激酶同工酶、乳酸脱氢酶、肌红蛋白（B）及肝肾功能（C）变化图Fig 1 Change of creatine kinase（A），creatine kinase isoenzyme，lactate dehydrogenase and myoglobin（B），liver and kidney function（C）

2 分析与讨论

2.1 RM

RM 是一种以横纹肌破坏，细胞内成分如肌红蛋白、肌酸激酶、电解质等大量释放入血，导致机体内环境紊乱、急性肾功能损伤等组织器官功能损伤的临床综合征。目前没有统一的诊断标准，普遍认为RM 的症状有肌痛或乏力等肌肉症状并伴有肌酸激酶显著增高（超过正常上限10 倍）、血肌酐升高，常有尿色变深及肌红蛋白尿，可引起急性肾衰竭。该患者入院时有乏力、肌痛等伴少尿症状，查肌酸激酶 12 208.4 U·L（正常值：10 ～190 U·L）远远超过正常上限值的10 倍，肌酐 748.6 μmol·L（正常值：44 ～80 μmol·L），计算肌酐清除率4.59 mL·min，达到了AKI 3 期的标准，符合RM的特征。

2.2 RM 发生的原因分析

根据我国药品不良反应事件分析方法遵循的五条原则：

① 患者加用阿美替尼后出现RM。

② 符合阿美替尼已知不良反应类型：阿美替尼说明书提到“在 283 例患者中，不良反应导致9.5%的患者暂停治疗，其中发生率最高的为肌酸激酶升高（4.9%），阿美替尼与他汀类药物合用有可能增加本例患者肌酸激酶升高和/或肌肉症状的风险”，本例患者肌酸激酶升高符合阿美替尼已知不良反应类型，而联合阿托伐他汀，RM发生风险增加。实际上，在一项低剂量阿托伐他汀的多中心临床试验中，每日服用10 mg 阿托伐他汀组（5168 例）与安慰剂组（5137 例）比较，RM 发生率差异无统计学意义，低剂量阿托伐他汀组仅报道了1 例非致命性的RM 病例，且该患者有过酗酒和发热性疾病。有学者认为，与他汀类药物在代谢上具有相同的肝细胞色素P450 系统（Cytochrome P450 或CYP450）同工酶的药物，同时服用可能会增加他汀类药物的血浆浓度；阿美替尼和阿托伐他汀均主要通过CYP3A4 代谢，两者合用有可能存在代谢性药物相互作用，引起阿托伐他汀血药浓度升高。《2019 台湾专家共识声明：他汀类药物不耐受》中提到，存在以下情况更有可能是他汀相关疾病，如服用他汀后4 周内发生疼痛，对称性髋部屈肌与大腿疼痛，停用他汀2 周内症状改善，更换另一种他汀后再次发生同样症状。该患者服用他汀3年余，未发生过不良反应，单纯用他汀不能解释现在的严重不良反应。因此，笔者认为阿美替尼是导致患者RM 的主要原因，阿托伐他汀是次要原因。

③ 停药后对症处理15 d 后有好转。

④ 之后未再使用。

⑤ 患者头部核磁、心电图未发现急性心肌梗死、脑梗死的证据，不考虑本身疾病引起。所以，RM 可能是阿美替尼引起的不良反应。

2.3 AKI 发生的原因分析

AKI 是由各种病因引起短时间内肾功能快速减退而导致的临床综合征，表现为肌酐清除率下降，伴有氮质产物如肌酐、尿素氮等潴留，水、电解质和酸碱平衡紊乱，重者出现多系统并发症。AKI 符合下列标准之一即可诊断：① 48 h内血清肌酐上升 ≥ 26.5 μmol·L；② 确定或推测过去7 d 内血清肌酐较基础值升高 ≥50%；③ 尿量减少，6 h 内尿量 ≤ 0.5 mL/（kg·h）。AKI 是RM 常见的并发症，由于发生RM 后，肌红蛋白可对肾脏产生直接毒性，其降解产物亚铁血红素引起的氧化应激反应对肾脏造成很强的氧化损伤，引起的肾脏血管收缩、肾小管肌红蛋白管型形成也是引起AKI 发生的重要因素。但该患者既往无肾脏基础疾病，高血压、冠心病等基础疾病控制可，并无导致肾功能恶化的证据；阿美替尼和阿托伐他汀均主要经肝脏代谢后由粪便排泄，对泌尿系统影响较小，说明书分别提到泌尿系统不良反应为蛋白尿和尿白细胞阳性，该患者尿常规未见蛋白尿和白细胞，因此，考虑AKI是继发于RM。

2.4 处理对策和建议

RM 合并肾损伤主要的治疗措施：去除诱因，静脉补液、利尿，病情较重者应早期进行透析。该患者经过停用口服药品后积极补液及对症支持治疗，最终病情好转，治愈出院。出院时，针对该患者抗肿瘤治疗方案和他汀类药物的选择，临床药师提出以下建议：

2.4.1 抗肿瘤治疗方案选用奥希替尼 ① 患者诊断明确，为左肺浸润性腺癌并脑转移、骨转移、T1cN1M1 Ⅳ期、EGFR 第19 外显子缺失，属于Ⅳ期EGFR 阳性的NSCLC 脑转移患者，经过阿美替尼的治疗，影像学结果显示肺内、颅内病灶有所控制，提示治疗有效；② 第三代EGFR-TKI药物奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼在临床研究中显示出良好的颅内转移病灶控制效果，因此成为无症状脑转移患者治疗的首选药物。伏美替尼2021年3月上市，当时不可获得，药师认为可以选择奥希替尼。与阿美替尼相比，两者不良反应有区别，阿美替尼肌酸激酶增高常见，奥希替尼仅见个例报道，但奥希替尼需关注严重不良反应间质性肺炎、Q-T 间期延长等。

2.4.2 他汀类药物选择氟伐他汀 ① 奥希替尼主要通过CYP3A4 和CYP3A5 代谢，也是这些酶的竞争性抑制剂，所以这些酶的诱导剂或抑制剂均可影响奥希替尼血药浓度；辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀经肝脏CYP3A4 代谢，氟伐他汀主要经CYP2C9 代谢，瑞舒伐他汀约10%经CYP2C9代谢，普伐他汀、匹伐他汀不通过CYP3A4 代谢，因此，不经CYP 3A4 代谢的他汀类药物可以选择。② 奥希替尼还是P-糖蛋白和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的抑制剂，与瑞舒伐他汀（一种敏感的BCRP 底物）合并使用后，可使后者的血药浓度升高。③ 有他汀类所致横纹肌溶解病史的患者存在复发风险，一项观察性研究纳入了7924 例门诊接受他汀类药物治疗的患者，发现氟伐他汀的肌肉症状发生率最低。所以综合药物相互作用特点及肌毒性的大小，建议选择氟伐他汀。

2.4.3 其他注意事项 用药期间仍需注意有无皮疹、腹泻、恶心、干燥、甲沟炎和口腔炎的发生，特别是有无咳嗽、咳痰等症状，警惕间质性肺炎，监测血常规、心电图、肌酸激酶、肝肾功能等指标，关注药品不良反应。

3 总结

从本案例可以看出，阿美替尼引起的RM 经对症治疗后可恢复。在使用阿美替尼时，应警惕其与CYP3A4 诱导剂、抑制剂和经此酶代谢的药物之间的相互作用。在既往使用他汀类药物的患者中，要注意发生肌肉毒性的风险增加，必须联合使用时，应选择相互作用少、肌肉毒性更小的他汀类药物，并加强疗效和不良反应的监测。