黄芩苷领域的文献计量研究及其可视化分析

惠玉玉，王敏，田文丽，邓秀平，刘志东*（1.天津中医药大学中医药研究院 组分中药国家重点实验室，天津 301617；2.天津中医药大学现代中药发现与制剂技术教育部工程研究中心，天津 301617）

黄芩苷（baicalin）是从中药黄芩干燥根中提取获得的黄酮类化合物，其来源稳定、高效低毒、质量可控且生物学功能多。研究表明，黄芩苷在抗癌、抗氧化、抗炎、保护神经等方面显示出较好的药理作用。在胰腺癌的治疗中，黄芩苷被鉴定为一种通过JNK/Foxo1/BIM 通路抑制胰腺癌进展的新型调节剂。在抗氧化方面的研究中，不同剂量的黄芩苷治疗高胆固醇血症大鼠，可以有效地降脂、减轻脂肪肝，并且是一种良好的氧化剂，从而用于预防和治疗动脉粥样硬化和冠心病。在抗炎方面的研究中，通过监测黄芩苷对脂多糖（LPS）介导的血管炎症的影响，发现黄芩苷能抑制LPS 诱导的屏障破坏、细胞黏附分子（CAM）的表达以及单核细胞向人内皮细胞的黏附/跨内皮迁移，同时可以抑制phorbol-12-myristate 13-acetate 和LPS 诱导的内皮细胞蛋白 C受体的脱落，并且在体内抑制 LPS 诱导的高渗透性和白细胞迁移，表明黄芩苷通过抑制高渗透性、CAM 的表达以及白细胞的黏附和迁移而发挥抗炎作用。然而，关于黄芩苷的文献计量和科学计量研究在数据库中还未见报道，这使得研究者对黄芩苷研究领域缺乏全面的了解。本文对黄芩苷近20年来的研究进行科学计量和系统总结，以期发现该领域的研究热点和未来研究趋势。

文献计量学是一种常用于研究某领域发展状况及预测未来研究热点的有效方法，能够快速掌握和跟踪领域发展。目前，文献计量学分析中，CiteSpace 和VOSviewer 等软件已经被人们广泛应用，但这类软件分析方法存在缺陷，且无法分析超大量数据。R 语言是一门新兴的计算机语言，用于文献计量研究具有全面性、便利性、快捷性等优点。例如，疼痛和炎症共病的文献计量发现自1981年以来，世界范围内对该类研究逐渐变得广泛，其中最深入的研究方向为神经病理疼痛。抑郁症相关领域的文献计量中，发现生活环境及社会压力与抑郁症的发生发展密切相关，突发关键词显示海马体的深入研究将是抑郁症领域未来的热点趋势。血管钙化的文献计量发现，该领域的主要研究热点是血管钙化在慢性肾脏病或心血管疾病患者中的分子机制和预后，未来研究的重点将聚焦于血管内治疗和针对血管钙化信号通路的新药开发。

本研究利用Web of Science 数据库，使用R语言的Bibliometrix 包，对数据库中黄芩苷领域的文献进行计量分析，为黄芩苷的研究热点和未来趋势提供指导和帮助。分析流程图见图1。

图1 黄芩苷领域的文献计量研究及其可视化分析流程图Fig 1 Flow chart of bibliometrics and visualization of baicalin-related literatures

1 方法

文献来源：Web of Science 核心集数据库；检索策略：主题为baicalin；文献索引日期：1985年1月1日到2021年6月27日；文献下载格式：纯文本；文献下载内容：全记录与引用的参考文献。使用R软件（version 4.1.0）中文献计量学包Bibliometrix（version 3.13）或文献计量学分析软件VOSviewer（version 1.6.16）对原始文献数据的年发文量、国家/地区发文量及合作、机构合作、关键词进行分析。基于科学计量学分析的结果，对所分析出来的研究热点和未来趋势进一步讨论。

2 结果

经过搜索和筛选，共获得1069 篇关于黄芩苷的文献，其中研究论文占97.85%，综述占2.15%。

2.1 年份

由图2 可知，从1998年至2021年，有关黄芩苷的文章年发文量整体的增长越来越快。1998年到2005年黄芩苷领域的年发文量增长速度缓慢，整体处于平稳阶段，共有77 篇关于黄芩苷研究的文章；2006 到2017年，发文量处于缓慢上涨阶段。随着黄芩苷被广泛关注，相关研究逐步增加。从2018年开始，年发文量突破100 篇，2018 到2020年共发表英文文章350 篇。整体看来，黄芩苷的研究还未达到平台期，还处于一个增长的态势。

图2 黄芩苷领域发文量及累积发文量图Fig 2 Number and cumulative number of publications in the field of baicalin

2.2 国家/地区发文量与国家/地区间合作关系分析

如图3a 所示，1069 篇文献来自42 个国家/地区。其中860 篇来自中国，占所有文献的80.45%，其次是美国（7.76%）、韩国（5.89%）、中国台湾（3.74%）、日本（3.55%）、印度和意大利（各占1.03%），发文量均高于10 篇。图3b 显示了国家/地区间的合作关系，目前，国际上有关于黄芩苷的研究合作中，中国发文量最多，为104 篇，占总合作数量的71.7%，与中国合作最为密切的国家为美国（60 篇）。发文量和合作关系均表明，目前中国和美国为研究黄芩苷的主要国家。

图3 国家发文量图谱（a）和国家合作关系图谱（b）Fig 3 Publications in various countries （a）and cooperations among countries （b）

2.3 期刊发文量与期刊间合作关系分析

如图4a 所示，

International immunopharmacology

发表了23 篇，占比2.15%；

European journal of pharmacology

发表了有关黄芩苷的文章20 篇，占比1.87%；

Journal of ethnopharmacology

和

PLoS one

各发表19 篇，各占比1.78%；

Phytotherapy research

发表了有关黄芩苷的文章18 篇，占比1.68%。期刊统计显示，目前关于黄芩苷的研究主要集中于药理方向。期刊的合作关系见图4b。期刊之间的合作错综复杂，紧密联系，说明期刊的共同合作不断推动着黄芩苷研究领域的发展。

图4 期刊发文量（a）和期刊合作关系图谱（b）Fig 4 Publications in journals （a）and cooperations among journals（b）

2.4 关键词与主题词分析

通过运行VOSviewer 软件中的共现分析类型，分析类型选所有关键词，进行黄芩苷的可视化图谱分析。如图5a 所示，所分析的文献研究内容均以“baicalin”为中心或基础而展开，包括“expression”“in-vitro”“apoptosis”“activation” 和“flavonoids”等。其中关键词“baicalin”出现的频次最多为811 次，其他高频次的关键词还有“apoptosis”（

n

＝100）和“inflammation”（

n

＝61）等。同时，图中也发现了有关黄芩苷的研究主要有体外研究、药物动力学、脑中风、神经保护、细胞通路、急性肺损伤等。关于黄芩苷研究的主题词的演变见图5b。将其按时间分为3 个阶段，从1998年到2005年，有关黄芩苷的研究主要为细胞凋亡、抗炎活性、提取分离、生物利用度；从2005年到2013年，黄芩苷的研究主要为纳米粒子、氧化应激、治疗胰腺炎等；从2013年至2021年，黄芩苷的研究演化为体外研究、基因表达和抗凋亡等。

图5 图5 关键词共现图（a）和主题词演化图（b）Fig 5 Keywords co-occurrence（a）and change in subject heading （b）

2.5 被引频次Top10 文章分析

我们分析了黄芩苷领域被引用次数Top10 的文章。如表1 所示，其中有3 篇文章是关于黄芩苷抗炎的研究，包括黄芩苷抗炎机制的研究、与趋化因子结合的研究、对炎症性疾病的治疗研究等；3 篇文章研究内容与黄芩苷抗癌作用有关，包括治疗膀胱癌的研究、诱导前列腺癌细胞凋亡等的研究。被引用次数高达599 次，被引频次前10 的文章大多集中于欧美国家，这表明我国在黄芩苷的研究中，虽然发文量最多，但是研究深度还有所欠缺。

表1 黄芩苷领域文献被引前10
Tab 1 Top 10 cited articles in the field of baicalin

排名被引期刊名称国家影响因子（2020）1599 New therapeutic aspects of flavones：The anticancer properties of scutellaria and its main active constituents wogonin，baicalein and baicalin频次 文献名称发表年份2008 Cancer Treatment Reviews England12.111 2291 Antioxidant and free radical scavenging effects of baicalein，baicalin and wogonin 3258 Antitumor effects of Scutellariae radix and its components baicalein，baicalin，and wogonin on bladder cancer cell lines 2000 Anticancer ResearchGreece 2.480 2000 UrologyUSA 2.641 4237 Wogonin，baicalin，and baicalein inhibition of inducible nitric oxide synthase and cyclooxygenase-2 gene expressions induced by nitric oxide synthase inhibitors and lipopolysaccharide 2001 Biochemical Pharmacology England 5.853 5186 Induction of apoptosis in prostate cancer cell lines by a flavonoid，baicalin2000 Cancer LettersIreland 8.673 6180 Mechanisms in mediating the anti-inflammatory effects of baicalin and baicalein in human leukocytes 2003 European Journal of Pharmacology Netherlands 4.431 7180 The flavonoid baicalin exhibits anti-inflammatory activity by binding to chemokines 2000 Immunopharmacology Netherlands 4.202 8174 Flavonoid baicalin inhibits HIV-1 infection at the level of viral entry2000 Biochemical and Biophysical Research Communications USA 3.572 9153 Comparative pharmacokinetics of baicalin after oral administration of pure baicalin，Radix scutellariae extract and Huang-Lian-Jie-Du-Tang to rats 2007 Journal of Ethnopharmacology Ireland 4.361 10148 Therapeutic potentials of baicalin and its aglycone，baicalein against inflammatory disorders 2017 European Journal of Medicinal Chemistry France6.51

3 讨论

通过对年发文量进行可视化分析，结果显示，1998年黄芩苷被人们发现，2018年黄芩苷的年发文量出现爆发式增长，且处于持续上升阶段，表明黄芩苷的研究处于广泛被探索的阶段。中国在黄芩苷的研究中占据核心地位，是参与国际合作最密切的国家，预示着中医药的发展将会走向世界，形成以中国为领导地位的合作平台。

期刊的文献计量分析发现，目前关于黄芩苷的研究主要发表于药理方向的期刊。文献总结了黄芩的抗肿瘤研究成果，其中黄芩苷作为其主要的生物活性成分，不仅具有细胞抑制作用，而且在体外对各种人类肿瘤细胞系具有细胞毒性，并在体内抑制肿瘤生长。最重要的是，它对正常上皮细胞、外周血细胞和骨髓细胞几乎没有毒性。将不同浓度的黄芩苷与膀胱癌细胞一起孵育，发现黄芩苷具有很强的抗肿瘤细胞增殖和抑制肿瘤生长的活性，提示黄芩有望成为一种治疗膀胱癌的中药。同时，研究被引文献还发现，黄芩苷具有抗炎和抗HIV-1 的活性，其通过干扰HIV-1 Env 与趋化因子辅助受体的相互作用阻止HIV-1 进入靶细胞，提示黄芩苷有望成为抗HIV-1 的药物。黄芩苷通过减弱NF-

κ

B 的活性和抑制包括单核细胞趋化蛋白在内的几种炎性细胞因子和趋化因子的表达来清除活性氧（ROS）和改善抗氧化状态的能力，在糖尿病、心血管疾病、炎症性肠病、痛风和类风湿关节炎、哮喘、神经退行性疾病、肝肾疾病、脑脊髓炎等疾病中显示出抗氧化和抗炎作用。关键词共现结果表明黄芩苷相关研究主要集中在抗氧化、神经保护、抗肿瘤等方向。在抗氧化的研究中，黄芩苷可以通过结合泊洛沙姆形成可注射的水凝胶，通过显著的抗氧化活性，用于伤口愈合的治疗。在神经保护的研究中，黄芩苷被腹腔注射于小鼠脑外伤减重模型，结果显示黄芩苷可以通过激活Akt/Nrf2 通路在创伤性脑损伤小鼠模型中提供神经保护作用。在抗肿瘤的研究中，证实了非毒性剂量的黄芩苷可以显著抑制卵巢癌细胞的成球能力，并可以抑制卵巢癌干细胞标志物（CD133 和ALDH1A1）的表达。关键词发展演化图谱显示，黄芩苷的研究方向是从抗炎活性、提取分离、生物利用度开始的，随着纳米技术的出现，2006年到2013年期间黄芩苷的研究集中在利用纳米载药技术对黄芩苷进行修饰，以提高其水溶性。有研究利用纳米技术，有效地将黄芩苷制备成具有极高包封率的近球形颗粒，不仅改善了黄芩苷的物理性质，而且能成功将黄芩苷靶向到肝脏部位。2014年以后，黄芩苷领域的研究演变为体外研究、基因表达等。黄芩苷可以抑制HMGB1/TLR/NF-

κ

B 通路，显著抑制血清、海马血浆和一些炎性因子水平，进而显示出较好的抗抑郁作用。而且，黄芩苷也可以有效地触发细胞凋亡、抑制转移并增强乳腺癌的化学敏感性，这意味着黄芩苷可能是治疗乳腺癌的有希望的药物。

此外，由于良好的药物代谢、分布特性以及低毒性的特点，黄芩苷在成药性方面具有重要的意义。黄芩苷的口服生物利用度为25%左右，无首过消除作用，通过结肠转换为黄芩素被吸收，在体内通过酶的作用又转换为黄芩苷发挥药理作用。黄芩苷对病理状态的组织也呈现良好的分布性。对于脑缺血再灌注损伤，黄芩苷给药后在脑部分布明显增多，而正常生理状态下则主要分布在其他脏器。研究也发现，静脉推注黄芩苷可以透过血脑屏障，并在之后取出的脑脊液或者脑透析液中检测到黄芩苷。同时，黄芩苷对于动物具有低毒性，无不良反应，表明黄芩苷在成药性方面具有重要意义。

4 结论

本研究对Web of Science 数据库核心集收录的有关黄芩苷的研究论文和综述进行了可视化分析，发现亚洲国家对黄芩苷的研究较广泛和深入，其中中国表现最为突出且与美国等其他国家合作密切；研究主要集中在抗肿瘤、抗氧化、抗炎、神经保护、细胞通路研究等方向，关键词演化表明黄芩苷的抗炎、抗氧化和抗肿瘤研究贯穿于整个研究过程，这一结论也与总被引次数最多的文章与发文量最多的期刊内容一致。本文通过文献计量的方法，确定了黄芩苷抗癌、抗氧化、抗炎的分子机制以及纳米制剂研究可能是黄芩苷未来的发展热点，对黄芩苷的深入研究和未来研究选题具有一定的参考意义。