肠道菌群对饮食诱导的高尿酸血症的调控研究进展

孟迎平，冯杰，魏华,3，张志鸿,3,

（1.南昌大学食品科学与技术国家重点实验室，江西南昌 330047；2.南昌市检验检测中心，江西南昌 330012；3.南昌大学中德联合研究院，江西南昌 330047）

高尿酸血症是一种因嘌呤代谢紊乱和尿酸形成与分泌失衡导致的代谢性疾病，与代谢性酸中毒、肾功能不全也存在密切关系。随着人民生活水平不断提升，生活方式和饮食模式发生了质的变化，高蛋白、高果糖和高嘌呤的食物摄入量不断增加，导致人群中高尿酸血症发病率不断攀升，且患病年龄趋于年轻化。据统计，沿海地区患高尿酸血症的人群比例较高，如日本达20%～25%，美国为21.0%以及中国大陆为13.3%。高尿酸血症不仅是痛风的主要风险因素，而且会诱发肾功能损伤，加速II 型糖尿病和心血管疾病的发展，给公众健康和社会造成巨大负担，已成为威胁人类健康的第二大代谢性疾病。

低嘌呤食物的摄入可以有效预防高尿酸血症症状，但无法治疗高尿酸血症。目前治疗高尿酸血症主要依赖药物治疗，如抑制尿酸生成的药物（别嘌呤醇和非布司他等），以及促进尿酸排泄的药物（苯溴马隆和丙磺舒等），前者通过竞争性抑制黄嘌呤氧化酶发挥降血尿酸浓度作用；后者通过抑制近曲肾小管细胞尿酸转运蛋白，减少尿酸分泌后重吸收，从而促进尿酸分泌。然而，上述药物在临床应用中会损害肾脏和胃肠道功能等。因此，寻找安全、有效防治高尿酸血症的新型手段具有重要科学意义。

肠道中存在数以万亿计的微生物，其在尿酸排泄过程中存在着重要作用。正常人体内的尿酸大部分通过肾脏由尿液排出，约30%进入肠道被菌群代谢分解。随着肠道菌群调控机体健康的研究不断深入，肠道菌群与高尿酸血症的关系越来越清晰，且肠道菌群构成的微生态系统已被认为是高尿酸血症治疗的新靶点。基于此，本文综述了高尿酸血症发病特征，饮食对高尿酸血症的诱导作用，以及肠道菌群与高尿酸血症的关联性和相关机制。此外，还总结了具有降解尿酸作用的益生菌在缓解高尿酸血症方面的功效，为进一步解析肠道菌群，包括益生菌参与尿酸代谢的研究提供参考。

1 高尿酸血症的特征与发病机制

高尿酸血症是一种代谢性疾病，典型特征表现为嘌呤代谢紊乱致血液中尿酸水平异常升高，即女性的血尿酸浓度大于360 μmol/L（6.0 mg/dL），男性的大于420 μmol/L（7.0 mg/dL），可直接提高痛风的发生率，严重的患者会导致关节变形或僵硬，甚至导致肾脏损伤，增加尿毒症发生率。该疾病发生的主要原因是机体嘌呤代谢紊乱，尿酸在肝脏的合成和在肾脏及肠道中排泄不平衡。人体内80%以上的尿酸源于内源性嘌呤代谢，主要由受损和死亡细胞的核酸、腺嘌呤和鸟嘌呤中合成而来；20%左右来源于外源性嘌呤，其主要在肝脏和肠道中合成。由于进化导致人体先天性缺失血尿酸降解的尿酸酶，使尿酸不能代谢为可溶性且易于被清除的尿囊素。肾是尿酸排泄的主要途径，约2/3 的尿酸通过肾排泄途径进入尿液，剩下的1/3 通过肠道排泄，其中尿酸在肾脏的处理包含四个过程，即肾小球滤过、肾小管重吸收、肾小管分泌和分泌后再吸收。因此，肾小球的滤过减弱、肾小管重吸收增强、肾小管分泌被抑制以及尿酸盐结晶的沉积增加，均可导致尿酸排泄障碍并引起高尿酸血症，相关发病机制总结如图1 所示。因此，尿酸的异常积累需要及时干预，长期紊乱就可能会引起高尿酸血症及其他相关疾病。目前，研究认为肾脏中相关尿酸盐转运蛋白参与了尿酸的跨膜转运、重吸收和再分泌，在维持体内尿酸稳态中起到关键作用，如葡萄糖转运蛋白9（glucose transporter 9，GLUT9）以及尿酸盐阴离子转运蛋白1（urate anion transporter 1，URAT1）等分别位于近端肾小管细胞的顶端膜和基底外侧膜，主要负责尿酸的重吸收；有机阴离子转运蛋白家族成员1（organic anion transporter，OAT1），以及三磷酸腺苷结合盒转运蛋白（adenosine triphosphate binding box transporter G2，ABCG2）等分别位于基底外侧膜和顶端膜，负责尿酸的分泌。

图1 高尿酸血症的发病机制Fig.1 Pathogenesis mechanism of hyperuricemia

2 饮食与高尿酸血症的关联性

饮食与代谢性疾病的关系日益突出，已受到大众的关注。不良饮食习惯主要通过影响肠道菌群来干预机体的营养代谢、免疫调节和炎症反应，从而与代谢性疾病发生关联。近年来，高尿酸血症的发病率呈持续攀升趋势，与饮食习惯存在重要的因果关系。如骆贤亮等通过调查发现，饮食诱导的尿酸产生量占体内总尿酸量的五分之一。研究表明，高果糖、高嘌呤（动物内脏、红肉和海鲜等）和高脂饮食可直接引起尿酸、尿素氮和血肌酐水平显著升高以及机体炎症的产生；还可直接导致肠道微生物组成发生变化，表现为乳酸杆菌、双歧杆菌等益生菌比例降低，致病菌比例明显增加；而这一变化促使尿酸积累增多和排泄减少以及黄嘌呤氧化酶活性增加，加剧高尿酸血症症状；另外，高尿酸血症还可以反向加剧肠道菌群紊乱和尿酸含量，具体过程可总结为如图2 所示。饮食是影响胃肠道微生物结构和功能的关键因素，不仅可以改变其多样性，还可以引起微生物代谢产物的改变，且这种影响随着时间的推移而加剧。因此，避免长期摄入糖果、海鲜和油炸等诱导高尿酸血症的食品（表1），是有效预防体内尿酸含量升高和人体肠道功能紊乱的可行策略。另外，一些特定食物（如乳制品、樱桃和芹菜等）能发挥膳食缓解高尿酸血症的作用。

表1 常见诱导高尿酸血症的食物Table 1 Common diet which induced hyperuricemia

图2 饮食、肠道菌群和高尿酸血症三者关系Fig.2 Relationship between dietary,gut microbiota and hyperuricemia

2.1 高果糖饮食

果糖作为甜度最高的天然糖，广泛应用于食品，如软饮料、果汁和烘培食品。果糖在小肠中被吸收，在肝脏中代谢；其在分解过程中消耗大量的ATP，最终导致ATP 耗竭，产生过量的AMP，使其降解成次黄嘌呤，最终分解为尿酸、乳酸等代谢中间产物，导致血尿酸水平异常升高。果糖的分解过程中还会使机体发生能量代谢应激、炎性反应以及内皮功能障碍，最终导致高尿酸血症、糖尿病、肥胖、动脉粥样硬化等代谢性疾病。近年来果糖摄入量逐年攀升，其摄入量与人群高尿酸血症发病比率呈一定的正相关性。Yerlikaya 等发现高果糖饮食可在短期内使肠道微生物的多样性明显变少，厚壁菌门丰富度增加，拟杆菌门丰富度降低，进一步使肠道内的短链脂肪酸含量减少；而且在宿主体内高糖饮食会诱发“内毒素血症状态”，引起慢性炎症发生。同样地，Do 等也发现在高果糖饮食喂养的小鼠中，肠道微生物多样性下降，表现为拟杆菌门比例较低，变形菌门比例明显增加。Silva 等发现，与正常小鼠组相比，果糖喂养组会促使胆汁酸和牛磺酸产生增加，从而诱导宿主代谢紊乱，进一步损害肠道屏障的完整性。Ebrahimpour-Koujan 等对果糖摄入量与高尿酸血症的关系进行分析，发现含糖软饮料和果糖摄入与成年人中的高尿酸血症风险增加存在正相关。综上，有效控制高果糖饮食可恢复肠道菌群平衡，最终减少高尿酸血症的发生率。然而，也有少数研究发现高果糖饮食与高尿酸血症高发病率无明显关系，如Sun 等对美国健康与营养调查数据库中1999～2004 间的数据进行分析，未发现健康人群高果糖饮食与高尿酸血症患病率之间的相关性；另外Yu 等也发现健康人体摄入高果糖玉米糖浆与蔗糖摄入的代谢特点相似，尿酸含量无显著差异。因此，高果糖饮食在何种情况下容易诱导高尿酸血症还需深入论证。

2.2 高嘌呤饮食

嘌呤是食物中存在的一种天然物质，几乎存在于所有食物中，且嘌呤含量、种类对尿酸水平有很大影响。机体摄入高嘌呤含量的食物，如海鲜、肉类和酒精饮料等，会使人体内核酸增加而造成代谢产物尿酸含量过多，导致高尿酸血症的发生，并进一步改变人体内肠道菌群的结构和多样性。黄胜男等研究发现，普通饲料拌入15 g/kg 酵母干粉制成的高嘌呤饲料喂养鹌鹑动物能诱导高尿酸血症，并改变鹌鹑肠道菌群结构，另外发现肠道菌群代谢产物脂多糖（LPS）的含量、黄嘌呤氧化酶（XO）活性与血尿酸水平呈正相关。Cao 等在饮食诱导小鼠高尿酸血症模型实验中发现，高嘌呤饮食导致肠道菌群中双歧杆菌和乳杆菌数量降低。同时，Liu 等建立高嘌呤饮食诱导的高尿酸血症大鼠模型，采用16S rDNA 测序分析其肠道微生物的变化，结果显示，克里斯滕森菌科和均与高尿酸血症存在相关性；进一步为了分析肠道菌群对高嘌呤诱导的高尿酸血症中潜在作用，将高尿酸血症和正常大鼠的粪便微生物移植到正常受体大鼠体内比较其尿酸的含量，结果表面高尿酸血症大鼠粪便微生物群为供体时，受体大鼠尿酸含量明显升高。因此，提示着肠道微生物群在高嘌呤饮食诱导的高尿酸血症中发挥了重要作用。

2.3 高脂饮食

长期摄入高脂食物也容易导致尿酸水平升高，并诱导高尿酸血症。2018 年，Yu 等研究发现，持续喂养大鼠含10%酵母提取物的高脂饲料6 周，能成功诱导高尿酸血症模型，其肠道菌群也发生改变，并且拟杆菌属和双歧杆菌属的变化与Guo 等实验发现的结果相一致。Hsu 等发现高脂饲料喂养的大鼠比正常饲料喂养的大鼠体重以及尿酸含量明显增加，且植物乳杆菌GKM3 可能通过改变肠道微生物群组成，降低尿酸含量。Sun 等发现长期高脂饮食的C57BL/6 小鼠会出现蛋白尿、血尿素氮和肌酐积累、肾脏功能障碍以及肾小管细胞凋亡增加等。因此，限制高果糖、高嘌呤、高脂等饮食的摄入量有助于预防高尿酸血症。

3 肠道菌群与高尿酸血症的关联性

高尿酸血症是一种嘌呤代谢紊乱的代谢性疾病，常伴有促炎因子和氧化应激水平升高，及肠道菌群生态失调等现象。近年来，大量研究表明肠道菌群的生态失调与高尿酸血症存在密切关系。肠道负责三分之一的尿酸排泄，当尿酸被分泌到肠道时，它会迅速被代谢。此外，肠道微生物产生一些影响宿主代谢的小分子物质如短链脂肪酸（SCFAs），被认为对调节人类健康至关重要。长期摄入高果糖、高嘌呤和高脂等食物，将改变肠道菌群结构与组分，从而影响其参与嘌呤与尿酸代谢和分泌活动，导致机体血尿酸水平升高；同时，升高的血尿酸会反向诱发机体及肠道的慢性炎症，改变肠道内环境，从而影响菌群种类分布及数量的变化，加重机体高尿酸血症症状，即肠道菌群与高尿酸血症的影响是双向的、相互的。另外，在高尿酸血症小鼠中发现某些菌属的增加可能与较高的血尿酸水平呈正相关。例如，Guo等通过16S rDNA 测序发现，痛风患者肠道微生物中粪便拟杆菌、解木聚糖拟杆菌丰度相对健康机体更高，而普氏栖粪杆菌、假链状双歧杆菌却相反；Shao 等通过核磁共振氢谱及高通量测序技术分析了痛风患者和健康人群各26 份粪便样品，发现痛风患者的粪便菌群多样性明显下降，而拟杆菌属、紫单胞菌科和厌氧绳菌科等致病性细菌类群的丰富度却显著升高。更多关于高尿酸血症机体肠道菌群的特征详见表2。综上，提示肠道菌群与高尿酸血症的发病机制有关，未来可成为缓解和治疗高尿酸血症及相关疾病的新靶点。

表2 高尿酸血症机体肠道微生物的特征Table 2 Characteristics of intestinal microbiome in hyperuricemia organism

目前，随着高尿酸血症与肠道菌群关联性研究不断取得新突破，其发病机制被进一步阐明，特征肠道菌群已成为研究高尿酸血症治疗策略的新靶点。Guo 等通过建立痛风患者与健康人群之间肠道菌群的差异模型，用于痛风患者的早期诊断，准确率高达88.9%；Armour 等研究了2000 份人类粪便菌群数据，发现多样性、多样性和分散性的变化与类风湿性关节炎存在特定关系，其基于微生物功能变化构建了回归模型，可以准确区分疾病患者和健康人群。因此，通过患者粪便菌群结构差异来诊断高尿酸血症或痛风患者将成为一种新型诊断方法。

4 基于肠道菌群的高尿酸血症调控机制

由于尿酸是嘌呤（腺嘌呤和鸟嘌呤等）代谢的最终氧化产物，大量摄入富含嘌呤的食物会导致血尿酸含量升高，进而增加患高尿酸血症的风险。饮食诱导的高尿酸血症患者尿酸水平很高，主要由嘌呤代谢产生，而肠道中丰富的细菌可以直接促进肠道的嘌呤和尿酸代谢，或者可以分泌有活性的尿酸氧化酶参与嘌呤代谢，将尿酸分解为水溶性的、对人体无毒的尿囊素。早在1952 年，Buzard 等率先通过体外抑菌实验证明，肠道细菌对尿酸具有分解作用。同时，梭状芽孢杆菌科也具有降解尿酸的能力。随着肠道菌群功能研究的不断深入，越来越多的证据指出，肠道菌群不仅与高尿酸血症的发生有关，而且与高尿酸血症的治疗效果息息相关。以肠道菌群为靶点的高尿酸血症调控策略可概括如下：

4.1 肠道菌群促进嘌呤和尿酸的代谢

血尿酸水平是判定高尿酸血症的关键指标，尿酸为嘌呤代谢终产物。正常情况下，因人类自身无法合成尿酸代谢所需的尿酸酶，进入血液的尿酸三分之二通过肾脏经肾小管分泌随尿液排出，而剩下的三分之一通过肠道排泄。然而，嘌呤代谢紊乱后，血尿酸含量持续异常升高，导致高尿酸血症发生。大量研究表明，肠道微生物参与嘌呤和尿酸的代谢，如肠道中乳酸菌、假单胞菌属等具有合成尿酸酶的能力；Crane发现当尿酸被分泌到肠道内时，会被大肠杆菌快速代谢，可促进体内嘌呤的氧化代谢，降低尿酸含量；Yasiri 等报道，通过改良培养基筛选出能够合成尿酸代谢必需的尿酸酶的短乳杆菌SF121，能够将尿酸降解为尿囊素和终产物尿素。因此，通过调节肠道微生物促进嘌呤和尿酸的分解代谢，减少嘌呤和尿酸在肠道的吸收，在缓解高尿酸血症加剧中具有重要意义。

4.2 调节肠道菌群来恢复靶标性微生物

高尿酸血症是一种会使机体内分泌短链脂肪酸的有益菌群数量显著降低，而使致病菌群增加的炎症性疾病，如双歧杆菌与乳杆菌等有益菌数量在高尿酸血症患者体内显著降低，因此一些特征菌属可能被作为未来诊治高尿酸血症的靶标性微生物。研究发现，给高尿酸血症C57BL/6 小鼠灌胃双歧杆菌、乳酸菌等益生菌后，肠道菌群平衡能得到恢复，且菌群中双歧杆菌和乳杆菌数量增加；王雨等研究表明菊苣提取物可通过改善模型动物肠道组织形态，及调节肠道菌群宏观结构（减少大肠杆菌、粪肠球菌数量，增加双歧杆菌数量）来显著降低高尿酸血症大鼠尿酸、脂多糖等含量；Guo 等通过敲除小鼠尿酸氧化酶基因构建了高尿酸血症模型，证实了给高尿酸血症小鼠灌胃菊粉七周后可增加微生物多样性，并提高有益菌（如阿克曼氏菌和瘤胃球菌属等）的相对丰富度，同时促进了短链脂肪酸的产生。因此，补充益生菌、益生元和药食同源等物质可以通过调节肠道菌群，恢复高尿酸血症缺失的靶标性微生物。

4.3 促进肠道菌群参与尿酸排泄

嘌呤代谢产物尿酸约三分之一通过肠道排泄，肠道排泄尿酸依赖尿酸转运蛋白及肠道益生菌。体内益生菌数量多，有害菌数量少，才能保证转运蛋白正常发挥功能。一般来说，肠道微生物的紊乱会引起短链脂肪酸和氨基酸等代谢产物的波动，这些代谢产物被认为是宿主和肠道微生物之间的媒介。Shao 等发现代谢组的变化可能包括尿酸排泄、嘌呤代谢和炎症反应有关的代谢产物的改变，主要表现为葡萄糖、乙酸、琥珀酸和一些氨基酸的上调，苯丙氨酸、缬氨酸和瓜氨酸的表达下调；其中乙酸、葡萄糖和琥珀酸参与能量代谢，促进尿酸排泄，缓解高尿酸血症。在高尿酸血症诱导的肾病模型中，氨基酸代谢紊乱，丝氨酸、谷氨酸和谷氨酰胺表达下调，甘氨酸、羟脯氨酸和丙氨酸表达上调；同时肠道菌群紊乱，黄杆菌属、香味菌属和棒状杆菌属等条件致病菌显著增加，产短链脂肪酸的罗伊氏菌属等显著减少，说明肠道菌群或氨基酸代谢在高尿酸血症肾病的发病机制中起重要作用。因此，通过肠道菌群改善嘌呤代谢紊乱，促进尿酸排泄，可以缓解高尿酸血症。

另外，肠道微生物可分泌部分尿酸转运体，从而介导肠道内尿酸的重吸收和排泄，其中转运体功能障碍引起肠道尿酸排泄减少是高尿酸血症的常见原因。ABCG2 是调节肠道尿酸排泄和较为重要的尿酸转运蛋白，分布于小肠和大肠的不同部位。Matsuo等发现，ABCG2 介导的肠道尿酸排泄减少，可引起高尿酸血症；也有学者发现，在慢性肾病患者中，ABCG2 功能丧失会导致高尿酸血症，但在肾功能正常的患者中则不会。综上，基于微生物分泌的尿酸转运蛋白ABCG2 在肠道尿酸排泄中的调节作用，可作为预防和治疗高尿酸血症的一条途径。

4.4 借助肠道菌群代谢产物的调节作用

肠道菌群代谢产物短链脂肪酸（乙酸、丙酸和丁酸等）不仅是宿主某些细胞的能量来源，而且可通过介导炎症因子表达，对宿主机体健康发挥重要作用。2020 年Rosser 等证明，补充丁酸可调节血清素的衍生代谢物5-羟基吲哚-3-乙酸的水平，增加调节性B 细胞的功能，进而抑制关节炎的症状。类似研究表明，肠道微生物和其代谢产物短链脂肪酸在炎症性痛风的发展过程中起着至关重要的作用。Vieira 等在无菌小鼠关节内注射尿酸盐晶体构建了痛风模型，补充乙酸盐可缓解炎症反应，并诱导中性粒细胞凋亡；Guo 等研究发现痛风患者肠道微生物多样性与丁酸含量呈正相关，其特征是痛风患者肠道微生物多样性降低，同时，丁酸合成显著下降。丁酸在机体肠道中的保护机制包括提供肠粘膜上微生物代谢所需能量、促进肠绒毛的生长、增加肠道免疫功能等。因此，丁酸生物合成下降会引起宿主的一系列炎症反应。

5 益生菌调节

益生菌在预防和治疗代谢性疾病中发挥着调节肠道菌群平衡、增强免疫防御系统、保持肠道屏障完整等功能。研究表明摄入有效益生菌能预防尿酸的积累，然而，仅有少数研究将益生菌的抗高尿酸血症作用和其肠道菌群的调控联系起来，如表3 所示。一方面，补充益生菌可直接减少尿酸、尿素氮和血肌酐含量的积累，还可通过调节肠道菌群及其代谢产物间接降低尿酸水平。例如，Cao 等发现，高尿酸血症小鼠灌胃植物乳杆菌和双歧杆菌一周后，维持了肠道菌群平衡，增加了双歧杆菌和乳杆菌的丰度，另外血清中尿酸和脂多糖水平以及黄嘌呤氧化酶活性明显下降；Garcia-Arroyo 等发现灌胃嗜酸乳杆菌KB27 和鼠李糖乳杆菌KB79 与益生元（低聚木糖）组合物能够提高氧嗪酸钾诱导的高尿酸血症小鼠体内乳酸杆菌属的丰度，降低放线菌科的丰富度，从而防止高尿酸血症和肾损伤；王力等利用大鼠构建高尿酸血症模型，发现灌胃酪酸梭菌CGMC0313.1（1.5×10CFU/d）可有效降低血尿酸水平，同时抑制炎症因子的生成；Wu 等发现，发酵乳杆菌JL-3 可以显著降低高尿酸血症小鼠的尿酸、炎症标志物以及氧化应激指标，还可以调节肠道菌群失调；同样地，张晓晖等发现植物乳杆菌ZXH-1304S 在体内外可显著降解肌酐和尿酸的含量。另一方面，乳酸菌可以通过减少肠道内嘌呤的吸收来降低血尿酸水平和高尿酸血症的发生率。例如，给果糖诱导的高尿酸血症小鼠灌胃短乳杆菌DM9218，能降解肠道中的中间代谢物肌酐，增加肠道屏障功能，降低尿酸和黄嘌呤氧化酶活性，并对肝损伤具有一定的保护作用。另外，Ni 等发现鼠李糖乳杆菌R31、鼠李糖乳杆菌R28-1 和罗伊氏乳杆菌L20M3 可通过不依赖嘌呤降解的方式促进短链脂肪酸的产生来维持肠道菌群平衡，抑制血清和肝脏中黄嘌呤氧化酶的活性。最近，有文献报道粪菌移植（FMT）是进一步研究益生菌对高尿酸血症小鼠的有益作用是否来源于其对肠道微生物调节的有效手段。此外，益生菌可以降低机体对嘌呤的吸收、分泌尿酸代谢相关酶以及参与尿酸酶和尿囊素酶的合成，从而降低血液中尿酸水平。因此，补充特异性益生菌来调节肠道微生物群，维持肠道稳态，可作为一种有效预防和治疗饮食诱导的高尿酸血症的策略。

表3 益生菌靶向肠道菌群改善高尿酸血症的机制Table 3 Mechanism of probiotics in improving hyperuricemia targeting the gut microbiota

6 展望

高尿酸血症在我国患病率逐年增高，已成为仅次于糖尿病的第二大代谢性疾病，其中高果糖、高嘌呤和高脂饮食能诱导高尿酸血症已成为共识。研究表明，肠道菌群与高尿酸血症存在密切的关系，且疾病机体肠道菌群的多样性和短链脂肪酸的含量会发生变化。通过膳食或者益生菌干预可以改善高尿酸血症相关的肠道菌群组成，并提高功能性菌属的含量，提示基于肠道菌群的调节是未来诊治高尿酸血症的有效策略，其相关机制有待于进一步阐述。由于益生菌、益生元和药食同源食材均具有其特定功能，已有研究表明其在治疗高尿酸血症中发挥着有益作用，因此筛选特定功能益生菌、益生元或者药食同源，并构建其协同关系，将有利于促进尿酸代谢或肠道菌群的稳态，从而降低高尿酸血症的发病率。此外，粪菌移植通过改变肠道菌群也被认为是潜在治疗饮食诱导的高尿酸血症的有效途径，值得进一步探究。