1,1,1-三氟丙酮在医药合成中的应用进展

2022-09-09倪秋洋赵爱明

有机氟工业 2022年2期

倪秋洋赵爱明

(1.江苏中气环境科技有限公司，江苏南通 226000； 2.海门瑞一医药科技有限公司，江苏海门 226121)

0 前言

含三氟甲基(CF3)的化合物是药物化学、农药化学以及材料科学等领域的研究热点[1]。近年来，FDA批准上市的多个含氟小分子药物都含有CF3。这主要是因为CF3具有强吸电子性、亲脂性和稳定的C—F键(键能460 kJ/mol)等独特性质，将其引入到化合物中能够显著改变化合物的酸性、偶极距、极性、可吸收性以及代谢稳定性。1,1,1-三氟丙酮是重要的有机合成中间体，具有羰基和α-H，可发生亲核加成、Friedlander成环、Pictet-Spengler成环、Knoevenagel缩合以及Witting等有机反应，可直接或通过制备其他复杂的三氟甲基砌块间接合成许多具有潜在生理、药理活性的复杂三氟甲基化合物[2-3]。通过1,1,1-三氟丙酮合成的有机含氟化合物被广泛应用于农药和医药等领域。介绍了1,1,1-三氟丙酮(以下简称三氟丙酮)的最新合成方法以及在医药合成领域的应用。

1 三氟丙酮的合成方法

文献报道的三氟丙酮合成方法有氧化法、还原法和脱羧法等[4]，但这些方法存在所用催化剂昂贵、需要高压、设备成本投入大或反应条件苛刻、原料不易获得等缺点。2012年，日本Asahi Glass公司[5]公开了一种以三氟乙酸酯和甲基碘化镁格氏试剂为原料合成三氟丙酮的新方法。倪秋洋等[6]对该方法进行了进一步优化，以三氟乙酸乙酯为原料，与甲基氯化镁格氏试剂发生亲核加成反应，经盐酸处理、蒸馏得三氟丙酮，收率达90%以上，合成路线见式1。该法具有原料易得、后处理提纯方便和操作简单等优点。

2 三氟丙酮在医药合成中的应用

2.1 循环系统疾病类药物

2021年，美国Vertex制药公司[7]公开了一系列三氟甲基取代的呋喃类化合物，类似结构如1-1、1-2及1-3(见式2)，研究了其生物活性。该系列化合物为钠离子通道阻滞剂，可治疗多种疾病(例如疼痛)。

专利公布的呋喃类化合物1-1、1-2及1-3，其在人类血清中抑制钠离子通道Nav1.8的试验结果IC50小于0.01 μM，有较好的生物活性。其合成路线见式2。以1a为原料，与三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)反应得1b，与三氟丙酮在四氯化钛存在下催化反应生成1c，在催化剂乙酸铑的作用下环合得呋喃类化合物1d，与三氟甲磺酸酐(Tf2O) 在N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)存在下反应得1f,与有机硼酸类化合物在四(三苯基膦)钯催化下发生偶联反应得1g，经三溴化硼成环、氢氧化钯催化加氢和氢氧化锂水解等多步反应得关键中间体1h，氯化后与4-氨基吡啶-2-甲酸缩合成1i，再与氨气反应得1j，最后通过手性柱拆分(SFC)得化合物1-1。用类似的方法合成了1-2和1-3。

2021年，拜耳公司的Peter等[2]公开了一种可口服的可溶性鸟苷酸环化酶激动剂Runcaciguat。Runcaciguat能单独或与其他药物联合使用预防和治疗心血管疾病、神经退行性疾病以及慢性肾病。其合成路线见式3。以三氟丙酮和4-氯苯乙酸甲酯为原料，经亲核加成反应生成中间体2a，通过三氯氧磷脱水成烯2b，钯碳加氢还原成2c，碱性水解成酸2d，奎宁手性拆分得关键手性中间体2e，再与三乙基硅基(TES)或叔丁基(tBu)保护的化合物2f缩合、脱保护，最终得到Runcaciguat。

2.2 呼吸系统疾病类药物

囊性纤维化跨膜调节因子(CFTR)是一类ATP门控，cAMP依赖激活的氯离子通道，其基本生理功能是调控氯离子分泌与跨膜物质转运[8]。Darren等[9]报道了一种具有口服活性的CFTR通道增强剂Icenticaftor。其F508del和G551D CFTR的EC50分别为79 nM和497 nM，目前主要用于慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 和CF等适应症研究。Icenticaftor的合成路线见式4。以三氟丙酮为原料，与硝基甲烷发生Henry-Nitroaldol反应生成3a，接着通过Pd/C催化加氢得3b，再通过L-酒石酸拆分、氯化氢成盐得关键中间体3c，最后以DMF为溶剂，在N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)及缩合剂2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)存在下，与6-甲氧基-5-三氟甲基-3-氨基吡啶-2-甲酸3d发生缩合反应得Icenticaftor。

2021年，美国健赞公司[10]公开了一系列氨基芳基磺胺类化合物，研究了其CFTR生物活性，类似结构如4。合成路线见式5。先将3-硝基苯磺胺的氨基用对甲氧基苯甲基氯(PMBCl)保护得4a，再用活性铁粉(iron power)还原得4b，然后以4b与三氟丙酮为原料，用氰基硼氢化钠还原胺化得4c，脱PMB保护基得关键中间体4d；经过多步反应最后得4。

2.3 抗肿瘤类药物

人类的重组蛋白A(recombination protein A, Rad51)基因位于第15号染色体，是DNA双链断裂修复的一个重要组成部分。Rad51基因的突变与人类多种肿瘤的发生、发展、转归以及耐药有着密切关系[11]。2019年，Cyteir Therapeutics生物技术公司[12]公开了一类Rad51抑制剂的合成方法，类似结构如5，并对其生物活性进行了研究。合成路线见式6。以4-硝基苯硼酸及2-溴噻唑为原料，1,1′-双二苯基膦二茂铁二氯化钯Pd(dppf)Cl2催化Suzuki偶联反应得5a，NBS溴化得5b，与取代苯硼酸频那醇酯5c在Pd(dppf)Cl2催化Suzuki偶联得5d，硝基用铁还原成氨基得5e，与氯甲酸异丙酯取代、在氯化氢作用下醇解得关键中间体5f，最后5f与三氟丙酮经氰基硼氢化钠还原胺化得5。

Raf激酶是由Raf基因编码的蛋白产物，Raf激活的机制可能是多层次、多种因素相互作用的结果。Raf突变在多种恶性肿瘤中被探测到，因此是肿瘤介入治疗的重要靶点[13]。Raf的异常表达也影响着肿瘤细胞耐药性的产生。2020年，美国Kinnate生物医药公司[14]公开了一系列Raf激酶抑制剂，用于治疗癌症和异常的MAPK/ERK信号通道为特征的疾病的研究，类似结构如6。研究了其生物活性，结果Raf-1的EC50小于0.010 μM。合成路线见式7。三氟丙酮与4-氨基(2-甲巯基)嘧啶-5-甲醛发生Friedlander反应得取代喹啉6a，用间氯过苯甲酸(m-CPBA)氧化、与甲胺反应得6b，Br2溴化得关键中间体6c，与6d在金属催化剂氯(2-二环己基膦基-2′, 4′, 6′-三异丙基-1,1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II)(Xphos Pd G2)作用下偶联反应得6。

2021年，Carnabio和吉利德公司[15]公开了一种二酰甘油激酶(DGK)调控复合物——三唑并喹唑啉类化合物，用于治疗癌症，包括实体瘤和病毒感染的研究，类似结构如7，其DGKα的EC50为3.7 nM。合成路线见式8。4-氯苯甲酸与脲缩合成环得取代喹唑啉酮7a，用三氯氧磷氯化得三氯喹唑啉7b，与溴代苯胺反应得7c，与水合肼缩合得7d，高温环化得取代的三唑并喹唑啉，炔基化得关键中间体7e，与三氟丙酮在双(三甲基硅基)氨基锂的作用下发生亲核加成反应得7。

2.4 解热镇痛抗炎类药物

塞来昔布(Celecoxib)是一种新一代非甾体消炎药，具有独特的作用机制即特异性地抑制环氧化酶-2(COX-2)。塞来昔布可通过抑制COX-2阻止炎性前列腺素类物质的产生，达到抗炎、镇痛及退热作用。

2019年，迪沙药业[16]公开了一种塞来昔布的制备方法。合成路线见式9。首先对氨基磺酰基苯肼与乙醛反应，得含有8a的反应液；然后向第一步所得反应液中加入对甲基苯甲酰氯，得含8b的反应液；向第二步所得反应液中加入盐酸乙醇，得8c，再与三氟丙酮环合生成Celecoxib。环合方式的改变从根本上避免了区域异构体杂质的生成，该制备方法将上保护、缩合和脱保护使用一锅法反应，反应条件温和，操作简便，总收率可达到90%以上。

2020年，恒星制药[17]公开了一种高纯度塞来昔布的制备方法。合成路线见式10。该法使用对甲基苯甲酰氯与三氟丙酮在碱的作用下反应生成4,4,4-三氟-1-(4-甲基苯基)-1,3-丁二酮9a，再与对氨基磺酰基苯肼盐酸盐9b在酸性水溶液中反应，得到高纯度Celecoxib。该发明减少了制备塞来昔布所需的反应时间，反应周期仅为原来的20%～30%，反应条件温和，反应中产生的异构体杂质少，不经重结晶，可以有效控制反应中的各种杂质。

2.5 抗神经精神疾病类药物

Nenajdenko等[18]报道了一种吡啶并吲哚类化合物及吡啶并吡咯类化合物合成新方法，类似结构如10-1、10-2和10-3。吡啶并吲哚及吡啶并吡咯是治疗认知障碍、精神病性障碍等药物的重要组成结构。合成路线见式11。以三氟丙酮和β-吲哚基乙胺为原料，六氟异丙醇HFIP既作溶剂又作催化剂(pKa为9.3)，发生Pictet-Spengler反应(P-S反应)生成10-1。或以三氟丙酮和β-吡咯基乙胺为原料，用相同的方法得50%收率的10-2和20%收率的10-3，三氟丙酮的当量增加至2.4 eq时，得58%收率的10-3，无10-2生成。

2019年，美国Denali公司[19]公开了一类小分子真核起始因子2B (eIF2B)调节器，用于治疗神经退行性疾病，例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和肌萎缩侧索硬化，类似结构如11，其EC50试验结果小于1 μM。eIF2B是与细胞生存紧密相关的真核起始因子。一种严重的遗传性神经退行性疾病——“白质消失”，就是由于eIF2B的两个不同亚基的编码基因的突变引起的[20]。合成路线见式12。以三氟丙酮为原料，与关键中间体11a在氰基硼氢化钠存在下，发生还原胺化得该小分子eIF2B调节器11。

2.6 抗病毒类药物

2021年，吉利德公司[21]公开了一类用于治疗艾滋病(HIV)的化合物，研究了其MT-4细胞HIV生物活性，类似结构如12。将12的羟基用甲酰基、乙酰基、杂环取代丁酰基、吡啶甲酰基和磷酰基等不同的基团取代，合成了一系列具有潜在生物活性的化合物。合成路线见式13。以三氟丙酮和丙二酸二乙酯为原料，在四氯化钛催化作用下发生羟醛缩合、脱水成烯12a，在氯化亚铜催化作用下甲基化得12b，碱性条件下水解得羧酸12c，用叠氮磷酸二苯酯DPPA、叔丁醇发生Curtius重排反应得氨基甲酸酯12d，用氢氧化锂水解得取代的氨基酸12e，与12f用脱水剂二环己基碳二亚胺DCC缩合，再手性柱拆分得12g，用10%钯碳催化脱苄得12h，接着用盐酸脱BOC保护基，然后与氯甲酸甲酯反应得12i；与化合物12j在缩合剂HATU作用下缩合成酰胺化合物12k，与端炔化合物12l在催化剂碘化亚铜及双三苯基膦二氯化钯作用下缩合得12。

2.7 抗菌类药物

内毒素脂质A(LA)作为G-菌脂多糖(LPS)嵌合于外膜上的“锚”，其生物合成对于G-菌外膜组装至关重要。LA的合成共有9个酶参与，其中由LpxC基因编码的UDP-3-O-(R-羟基十四酰)-N-乙酰氨基葡糖脱乙酰酶(LpxC)催化的脱乙酰反应是整个生物合成途径中的首个关键步骤，有效抑制LpxC能干扰LPS的合成，最终导致菌体细胞的死亡。另外，LpxC在人和哺乳动物体内无同源性蛋白质。因此， LpxC是理想的抗菌药物新靶点，基于LpxC结构开发小分子抑制剂或将改善耐药G-菌感染治疗困难的现状[22]。Pablo等[23]报道了通过金属银/有机催化对映选择性合成5-三氟甲基-2-噁唑啉系列化合物的新方法，类似结构如13b。通过5-三氟甲基-2-噁唑啉系列化合物合成了LpxC抑制剂LPC-083的关键中间体。合成路线见式14。以三氟丙酮和异氰基乙酸甲酯为原料，在13a及氧化银的催化作用下发生[3+2]环加成反应，对映选择性合成了反式取代噁唑啉13b，收率80%，ee值82%。13b在酸性条件下开环得LPC-083的关键中间体13c，再通过多步反应最终生成LPC-083[24]。

2.8 其他类药物

Liu等[25]报道了一种合成三氟甲基取代的联烯及异噁唑啉类化合物的新方法。异噁唑啉(isoxazoline)是含有N、O原子的重要五元杂环类化合物，普遍存在于天然产物中，含有该片段的化合物大多具有较好的生物活性，广泛应用于新药研发。合成路线见式15。以苯乙炔为原料，用丁基锂拔氢后与三氟丙酮发生亲核取代反应得14a，与三光气在吡啶作用下反应生成取代氯甲酸酯，进一步与取代羟胺14b反应得14c，在金属催化剂(2-t-BuPhO)3PAuCl与AgNTf2催化作用下反应得联烯化合物14d，进一步环合得取代的噁唑啉类化合物14-x。

Ahmed等[26]报道了一种α-吲哚丙烯类化合物的合成新方法，类似结构如15，具有潜在的生物活性。合成路线见式16。以三氟丙酮和2-甲基-1H-吲哚为原料，乙酸丁酯为溶剂，通过离子液体15a催化反应生成15，收率88%。该法操作方便，避免使用贵金属催化剂，收率高。

3 合成其他三氟甲基砌块

三氟丙酮可合成其他三氟甲基砌块，从而间接制备许多具有潜在生理、药理活性的有机氟化合物，合成路线见式17。例如，葛兰素史克公司[27]以三氟丙酮为原料，通过四氢铝锂还原得1,1,1-三氟-2-丙醇，再经多步反应合成了作为ATF4途径抑制剂的化合物，用于治疗癌症。倪秋洋等[28]以三氟丙酮为原料，三氯化镓为催化剂，与甲基氯化镁格氏试剂发生亲核加成反应得1,1,1-三氟-2-甲基-2-丙醇；且通过用甲基磺酰氯酰基化、溴化锂置换溴化合成了2-溴-1,1,1-三氟-2-甲基丙烷[29]。Moazzam等[30]以三氟丙酮为原料，硫酸催化，常温下用溴素溴化得3-溴-1,1,1-三氟丙酮，收率90%；高温下用过量的溴素溴化得1,1-二溴-3,3,3-三氟丙酮，收率87%。由于丙酮基和溴的存在，使3-溴-1,1,1-三氟丙酮及1,1-二溴-3,3,3-三氟丙酮有着较好的反应活性，可以作为三氟甲基砌块合成含氟杂环化合物[31]。Liu等[32]以三氟丙酮为原料，与碳酸二乙酯发生缩合得三氟甲基砌块三氟乙酰乙酸乙酯，接着与醋酸铵反应得2-三氟甲基-3-氨基丙烯酸酯16a，与四氟化硼芳香基叠氮盐16b在氯化铜催化作用下一步成环得三氟甲基取代-N-芳基-1,2,3-三氮唑羧酸酯16，合成路线见式18。N-芳基-1,2,3-三氮唑羧酸酯为许多药物的重要组成结构。