中小剂量丙种球蛋白治疗重症特发性血小板减少性紫癜患儿的效果

黄圆桃 林钰铭 李红

特发性血小板减少性紫癜（idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP）为免疫系统异常介导的疾病，在儿童和成人中的发病率各占一半，重症ITP具有临床死亡率高的特点[1]。有效的治疗方案是改善患儿存活率的关键。提升血小板（PLT）水平、控制出血是治疗的首要目的。静脉用丙种球蛋白（IVIG）联合激素药物是临床用于治疗重症ITP的有效方案，由于丙种球蛋白为生物制剂，其价格昂贵、治疗成本高，导致部分家庭经济负担过重[2]。有学者认为适当调整给药剂量也能保证治疗ITP的效果，故参考文献[3]中的中小剂量与大剂量IVIG[3]，进一步论证调整IVIG的给药剂量对重症ITP患儿的疗效影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入2019年6月-2021年6月龙岩市第一医院收治的120例重症ITP患儿作为观察对象。纳入标准：（1）符合重症ITP的诊断标准[4]，患儿有两个及以上部位出血；（2）年龄4～12岁；（3）首次确诊；（4）对本研究所用药物不过敏；（5）既往未接受免疫治疗、糖皮质激素治疗。排除标准：（1）严重免疫系统疾病；（2）脾功能亢进；（3）系统性红斑狼疮；（4）血栓性ITP；（5）再障、骨髓增生异常综合征等血液系统疾病。按随机数字表法将患者分为对照组和观察组，每组60例。对照组，男34例，女26例；年龄4～12岁，平均（8.80±1.25）岁；病程2～8 d，平均（6.64±1.20）d。观察组，男30例，女30例；年龄4～12岁，平均（8.62±1.32）岁；病程2～9 d，平均（6.28±1.35）d。两组基线资料对比，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究已经医院伦理委员会批准，患儿家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法

所有患儿均给予泼尼松（醋酸泼尼松片，生产厂家：天津力生制药，批准文号：H12020123，规格：5 mg/片）治疗，给药剂量 1 mg/（kg·d）。应用止血药、维生素K、促血小板生成药进行针对性治疗。嘱患儿尽量卧床休息，避免外伤、磕伤等情况。

对照组给予大剂量IVIG（生产厂家：同路生物制药，批准文号：国药准字S20063139，规格：IgG含量 5%，1.25 g/瓶）治疗。给药剂量 1.0 g/（kg·d）静脉滴注，速度控制在 0.01～0.02 ml/（kg·min），滴注0.5 h后如患儿无不适可加快滴注速度到0.04～0.10 ml/（kg·min）。每日给药一次，连续用药 2 d。

观察组给予中小剂量IVIG（药物厂家规格同对照组）治疗。给予剂量0.4 g/（kg·d）静脉滴注，速度控制在 0.01～0.02 ml/（kg·min），滴注 0.5 h 后如患儿无不适可加快滴注速度到0.04～0.10 ml/（kg·min）。每日给药一次，连续用药2～5 d。

两组均观察至治疗后14 d。

1.3 观察指标

（1）血小板相关指标。于治疗前、治疗后14 d，采用血小板分析仪（迈瑞BC-300plus）测定两组PLT、血小板压积（PCT）、血小板平均体积（MPV）、血小板分布宽度（PDW）。（2）免疫功能。于治疗前、治疗后14 d，采用血细胞分析仪（贝克曼库尔特CytoFLEX）调节性T细胞（Treg）、辅助性T细胞17（Th17）数量、Th17/Treg，采用速率散射比浊法测定免疫球蛋白IgG、IgA及IgM水平，试剂盒由上海酶联生物提供。（3）临床相关指标。统计两组PLT复常时间、止血时间、治疗费用。（4）不良反应。记录两组观察期间出现头晕、感染、过敏、疼痛情况。

1.4 统计学处理

采用SPSS 22.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血小板相关指标对比

治疗前，两组PLT、PCT、MPV、PDW对比，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后14 d，两组PLT、PCT、MPV、PDW水平较治疗前均升高（P＜0.05），但两组对比差异均无统计学意义（P＞0.05），见表 1。

表1 两组血小板相关指标对比（±s）

表1 两组血小板相关指标对比（±s）

*与本组治疗前比较，P＜0.05。

组别 PLT（×109/L）PCT（%）MPV（fl）PDW（%）治疗前 治疗后14 d 治疗前 治疗后14 d 治疗前 治疗后14 d 治疗前 治疗后14 d对照组（n=60） 19.65±6.30 283.64±40.25* 1.60±0.28 3.30±0.46* 8.24±1.94 10.25±1.74* 13.56±2.34 20.64±3.65*观察组（n=60） 20.46±5.44 279.40±30.69* 1.65±0.21 3.19±0.40* 8.38±1.65 9.67±1.80* 13.01±2.61 19.50±3.42*t值 -0.754 0.649 -1.107 1.398 -0.426 1.795 1.215 1.765 P值 0.453 0.518 0.271 0.165 0.671 0.075 0.227 0.080

2.2 两组免疫功能对比

治疗前，两组Treg、Th17、Th17/Treg、IgG、IgA、IgM对比，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后14 d，两组Treg、IgG、IgA、IgM水平较治疗前均增加（P＜0.05），但两组对比差异均无统计学意义（P＞0.05），Th17、Th17/Treg较治疗前均下降（P＜0.05），但两组对比差异均无统计学意义（P＞0.05），见表 2。

表2 两组免疫功能对比（±s）

表2 两组免疫功能对比（±s）

组别 Treg（%）Th17（%）Th17/Treg治疗前 治疗后14 d 治疗前 治疗后14 d 治疗前 治疗后14 d对照组（n=60） 2.61±0.52 4.66±0.92* 2.13±0.48 0.93±0.20* 0.91±0.21 0.20±0.05*观察组（n=60） 2.57±0.46 4.53±0.80* 2.07±0.53 0.98±0.14* 0.90±0.25 0.21±0.04*t值 0.446 0.826 0.650 -1.586 0.237 -1.210 P值 0.656 0.411 0.517 0.116 0.813 0.229

表2（续）

2.3 两组PLT复常时间、止血时间、治疗费用对比

两组PLT复常时间、止血时间对比，差异均无统计学意义（P＞0.05）；观察组治疗费用少于对照组（P＜0.05），见表 3。

表3 两组PLT复常时间、止血时间、治疗费用对比（±s）

表3 两组PLT复常时间、止血时间、治疗费用对比（±s）

组别 PLT复常时间（d）止血时间（d）治疗费用（元）对照组（n=60） 5.70±1.68 3.82±0.90 6 092.46±200.64观察组（n=60） 5.92±1.56 3.96±0.81 5 627.40±138.47 t值 -0.743 -0.896 14.777 P值 0.459 0.372 ＜0.001

2.4 两组不良反应对比

两组不良反应发生率对比，差异无统计学意义（P＞0.05），见表 4。

表4 两组不良反应对比[例（%）]

3 讨论

ITP的发病与免疫功能异常导致的自身血小板抗体介导的PLT过度破坏、Th17细胞介导的直接溶解PLT、细胞免疫介导的巨核细胞异常等机制有关，2～8岁的儿童是ITP发病的高峰年龄段[5]。重症ITP患儿的PLT水平处于极低水平，存在严重的黏膜和内脏出血。目前针对该类患儿无特效药物，多采取IVIG、泼尼松的联合治疗方案减少PLT的破坏，上述方案的疗效在临床基本受到认可，但大剂量生物制剂的价格昂贵，加重患儿家庭的医疗负担。适当降低IVIG的用药剂量，或能与常规剂量达到相同治疗效果的同时减轻患儿家庭经济负担。

Th17可介导多种促炎因子表达，也可辅助B细胞产生更多的PLT抗体；Th17/Treg比例失衡影响自身免疫稳定，与自身免疫性疾病有关[6-8]。本研究结果显示：治疗后14 d，两组Treg、IgG、IgA、IgM水平较治疗前均增加（P＜0.05），但两组对比差异均无统计学意义（P＞0.05），Th17、Th17/Treg较治疗前均下降（P＜0.05），但两组对比差异均无统计学意义（P＞0.05）。说明大剂量、中小剂量IVIG均可有效改善重症ITP患儿的免疫功能。ITP患者中最常见的两种特异性自身抗体是血小板膜糖蛋白特异性自身抗体抗GPⅡb/Ⅲa和抗GPⅠb/Ⅸ。IVIG是由人体的B淋巴细胞产生的功能性蛋白质，主要成分是IgG（包括1、2、3、4四个亚型），具有抗炎、免疫替代、免疫调节的双重作用。丙种球蛋白可调节巨噬细胞和T、B淋巴细胞的免疫功能，如通过下调B淋巴细胞表达，从而抑制自身抗体的产生；并能与B淋巴细胞、APC表面的Fc受体结合，抑制B淋巴细胞的生理功能，从而减少B细胞产生血小板抗体。另外，经静脉输注的丙种球蛋白中的Ig可转化为内源性Ig库的一部分，提高IgG、Ig A、IgM水平，并增加特异性抗体。

本研究结果显示：治疗后14 d，两组PLT、PCT、MPV、PDW水平较治疗前均升高（P＜0.05），但两组对比差异均无统计学意义（P＞0.05）。两组PLT复常时间、止血时间对比，差异均无统计学意义（P＞0.05）；观察组治疗费用少于对照组（P＜0.05）。上述结果提示中小剂量IVIG在促进重症ITP患儿血小板功能数量恢复和出血症状缓解的效果与大剂量丙种球蛋白相当，但小剂量IVIG可减少经济成本。丙种球蛋白通过封闭网状内皮系统中的巨噬细胞受体，在血小板上形成保护膜，以减少血小板与巨噬细胞结合或被吞噬；同时可抑制机体免疫功能，减少GPⅡb/Ⅲa和抗GPⅠb/Ⅸ等血小板抗体的形成[5，9-10]，从而减少PLT的破坏，升高PLT水平，促进重症ITP患儿的PLT水平恢复和出血停止。另有杨波等[11]在对比中小剂量[0.4 g/（kg·d）]与常规治疗剂量[1.0 g/（kg·d）]的结果发现：两种剂量丙种球蛋白治疗重症ITP患儿的疗效无显著差异，及两组患儿治疗后的PLT、PCT、MPV、PDW均较治疗前增加，但无明显差异，本研究结果与之相符，进一步论证了中小剂量丙种球蛋白治疗重症ITP患儿的有效性。

丙种球蛋白是从健康人血液中直接提取的血液制品，其安全性高。易雪岚等[12]的一项回顾性研究表明正常剂量组与小剂量组的不良反应发生率分别为10.00%、6.67%，对比差异无统计学意义（χ2=0.625，P=0.429）。本研究结果发现，观察组不良反应发生率略低于对照组，但对比差异无统计学意义（P＞0.05），与文献[12]报道相符。

综上所述，中小剂量与大剂量IVIG均能有效改善重症ITP患儿的免疫功能，促进PLT功能数量恢复和出血症状缓解，且不良反应少，但中小剂量IVIG治疗能显著减轻患儿家庭负担。