近焦窄带成像在无蒂锯齿状病变与增生性息肉中的鉴别价值

李琳琳 伍红英 高亮 方慧祺

结直肠癌是全球范围内最为常见的消化道恶性肿瘤之一，其发病率与死亡率居高不下，发病年龄逐渐年轻化。约60%结直肠癌由熟知的腺瘤-癌途径而来，20%～35%是由锯齿状病变而来[1-2]。其中无蒂锯齿状病变（sessile serrated lesion，SSL）与右半结直肠癌的发生关系密切，且具有更多肿瘤向癌转化的细胞学特征[3]。增生性息肉（hyperplastic polyp，HP）为非肿瘤性病变，大多数不需要干预，两者多数形态上较平坦、色泽也与周边黏膜接近，病灶边界欠清晰，白光内镜下鉴别有困难。而窄带成像作为内镜观察的重要手段，广泛应用于临床内镜工作中，尤其近焦窄带成像（near focus-narrow bank imaging，NF-NBI）通过强调病灶表面微结构及微血管，在早期消化道肿瘤中的诊断意义重大，对HP与SSL的鉴别亦有优势。本研究通过回顾性研究探索NF-NBI在SSL与HP中鉴别诊断的价值，以期提高对结直肠SSL的认知和诊断。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性选取2020年3月-2021年4月厦门市海沧医院消化内镜中心检出，经内镜下治疗术后病理确诊的113例患者（59例SSL，每例至少有1个SSL，54例HP，每例至少有1个HP），共纳入128张病灶图片（68张SSL，60张HP）进行分析。纳入标准：病历资料完整、内镜图片清晰，有合格NFNBI图片可显示病灶表面结构，行完整内镜下切除术后病理诊断明确。排除标准：肠道清洁程度很差、图片模糊、病理诊断存在争议，组织学上确诊为癌、传统锯齿状腺瘤、混合成分的腺瘤、腺瘤样增生病灶的病例[4-5]。本研究经本院医学伦理学委员会批准。

1.2 方法

内镜图片分析，分析病灶部位、大小、形态学根据内镜报告描述息肉的位置被指定为盲肠、升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠或直肠，离脾曲远端定义为结肠远端，离脾曲近端定义为结肠近端。所有息肉均经过内镜下治疗，报告描述的病灶大小通过与内镜先端帽直径或活检钳或圈套器的比较来估计得出。形态学参考巴黎分型，主要分为浅表隆起Ⅱa，无蒂Ⅰs，亚蒂Ⅰsp，有蒂Ⅰp[6]。NF-NBI观察的内容包括：（1）积云外观（cumulus appearance，CS），NF-NBI观察病灶表面云雾状表现；（2）红色黏液帽征（red mucus cap，RMC）：白光下病灶表面淡黄色黏液附着，NF-NBI可明显边界并呈红色黏液帽征；（3）扩大的隐窝开口（expanded crypt opening，ECO）：NF-NBI观察卵圆形隐窝开口内可见黑褐色点状改变；（4）扩张分支样血管（dilated and branching vessels，DBV）：NF-NBI观察病灶表面增粗扩张的树枝样血管，见图1。

图1 NF-NBI下SSL的特征

所有的内镜图片评判由两名高年资内镜医师解读，有争议的病灶图片由本科内镜室主任讨论定夺。该三位内镜医师对纳入患者的临床特征和病变组织学结果不知晓。

具有胃肠病理学专长的病理医师对内镜切除术后标本进行分析，对SSL的诊断标准病理表现包括隐窝扩张、不规则扭曲分支隐窝及水平排列的L型或倒T型基底隐窝，而HP的特征包括局限表层上皮和浅隐窝的锯齿结构，增殖带局限隐窝基底，不存在基底扩张，明显的扭曲或黏膜下错位[7]。

1.3 观察指标

分析SSL和HP的一般资料及内镜特征，包括年龄、性别及病程时间，病灶部位、大小、巴黎分型、NF-NBI特征。分析NF-NBI特征（CS、RMC、ECO、DBV）诊断SSL和HP的效能[敏感度、特异度、准确度及阳性预测值（positive predictive value，PPV）、阴性预测值（negtive predictive value，NPV）、约登指数 ]。

1.4 统计学处理

本研究数据采用SPSS 25.0统计学软件进行分析和处理，计数资料以率（%）表示，组间比较采用χ2检验分析，计量资料以（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，非正态分布计量资料以M（P25，P75）表示，采用秩和检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 SSL和HP的一般资料及内镜特征比较

SSL患者68个病灶，HP患者60个病灶。SSL和HP患者一般资料及病灶巴黎分型、RMC特征比较差异均无统计学意义（P＞0.05），SSL患者病灶在近端结肠、≥10 mm及CS、ECO、DBV特征占比均高于HP患者病灶（P＜0.05），见表1、表2。

表1 SSL和HP患者一般资料比较

表2 SSL和HP病灶内镜特征比较[个（%）]

表2（续）

2.2 NF-NBI特征诊断SSL和HP的效能

CS和RMC的诊断敏感度、特异度及准确度均不高，而DBV的诊断特异度高，大于80%，但是敏感度及准确度低，可以看出4个特征中只有ECO指标较为可观。进行联合诊断后，ECO联合DBV及ECO联合CS后敏感度、特异度、准确度都有了不错的提升，尤其是敏感度方面均超过80%。同时ECO单独及分别联合DBV和CS的约登指数较高，分别为0.617、0.568、0.482，诊断效能最为优越，见表3。

表3 NF-NBI特征诊断SSL和HP的效能

3 讨论

结直肠癌（CRC）是男性第三大常见癌症，仅次于肺癌和前列腺癌，是女性第二大常见癌症，仅次于乳腺癌。其发病率随年龄增长而增加，且男性多于女性。CRC是癌症相关死亡的主要原因，仅次于肺癌、肝癌和胃癌，严重威胁人类健康[8]。结直肠癌的癌变机制，除了主要包括腺瘤-癌，denovo癌及炎-癌这些癌变途径之外，目前人们发现部分结直肠癌为锯齿状病变途径所致。有时进展较快，是间期癌发生的重要原因之一[9-10]。现有发病机制可能与BRAF基因突变、DNA错配修复系统缺陷、CpG岛甲基化表型（CIMP）和高水平地微卫星不稳定（MSI）等有关，其中一些病变可迅速地异常增生、浸润，表现出较高的淋巴结浸润及淋巴结转移潜能[3，11-12]。文献[13]报告年龄≥66岁，糖尿病、吸烟是SSL的独立危险因素。

锯齿状病变是具有锯齿状改变外观的一组异质性上皮病变，对其认识也在不断地更新，1990年Longacre等[14]将同时具有锯齿状结构和传统腺瘤异型性上皮特征的病变定义为锯齿状腺瘤。这一类病变现在也多被认作为增生性息肉，随后到2010年世界卫生组织（World Health Orgnization，WHO）正式将其分为三大类：HP、传统锯齿状腺瘤（traditional serrated adenoma，TSA）及广基锯齿状腺瘤/息肉（sessile serrated adenoma/polyp，SSA/P）[15]。2019年WHO提出建议用锯齿状病变而非锯齿状息肉来描述这类异质性病变，因此分类上重新定义为HP、TSA、无蒂锯齿状病变（sessile serrated lesion，SSL）三种亚型[16]。SSL和TSA被认为是锯齿状途径的重要癌前病变。SSL具有独特的形态学特点、生物学行为和分子基因改变，被认为是微卫星不稳定性散发癌的前期病变。SSL按细胞异型性分为伴或不伴细胞异型增生型，具有较高恶性潜能[17-18]。

HP比较多见，而SSL及TSA较之占比较低[19]。鉴于大多数SSL形态扁平，与正常的肠道黏膜皱褶相近，白光内镜下为褪色平坦的病灶，与HP非常类似。特别是肠道准备不佳时可导致目前SSL的总体检出率较低。小的增生性病变（如HP）可无须内镜下处理或者切除后丢弃，而癌前病变（如SSL）则需积极处理，并切除后送检病理。有人提出建议去除≥6 mm的HP和SSL，以及任何大小的传统锯齿状腺瘤[20]。因此准确地在内镜下区分开SSL和HP，既可以帮助内镜医师和病理医师节省时间，同时也能减轻患者的经济负担。因此有效的识别是正确治疗SSL的关键，从而避免过度的处理增生性息肉病灶。

本研究结果显示，SSL患者68个病灶，HP患者60个病灶。SSL和HP患者一般资料及病灶巴黎分型、RMC特征比较差异均无统计学意义（P＞0.05），SSL患者病灶在近端结肠、≥10 mm及CS、ECO、DBV特征占比均高于HP病灶（P＜0.05）。多数的SSL位于近端结肠，而大部分HP发生于远端结肠，同时大于10 mm的病灶中SSL占比远大于HP，这与目前大多数研究一致[17-21]，在日常工作中，笔者发现尤其是回盲部、升结肠是SSL的高发部位，也因为升结肠皱襞深大，病灶与周围黏膜相似，容易遗漏。Chavali等[22]前瞻性研究显示SSL与近端结肠及大小≥1 cm因素独立相关，而与息肉病史、年龄、性别无关。男性，老年人更容易出现SSL合并腺瘤及癌。但有一项研究却显示SSL患者内镜下切除术后5年内，SSL与随后晚期结直肠肿瘤发生无显著相关性[23]。Nouraie等[24]结论却显示SSL主要位于左半结肠，可能跟研究人群为非裔美国人有关。除了上述白光下位置和大小能帮助做出初步判断，但如何能更加准确地鉴别出SSL病灶对于预防结直肠癌的进展意义深远。

目前公认SSL拥有以下的内镜特征：比如表面积云样，边界不清，黏液附着，窄带成像下为RMC，ECO、DBV，以及在色素内镜下为Pit pattern type Ⅱ-O型腺管开口结构[5，25]。这些特征能进一步有效地帮助临床工作者在日常工作中对SSL和HP进行区分。Zhang等[4]也通过NBI放大研究表明CS和扩张分支血管是诊断SSL的重要内镜特征，结合这两种特征可提高诊断特异性，而黏液帽和CP-II型毛细血管则没有意义。Bustamante-Balen等[21]一项前瞻性研究发现积云状外观在SSL中最普遍存在，NICE1型，直径≥10 mm，以及位于近端结肠这三个特征提高SSL的诊断准确性。Wang等[26]研究得出相比HP，SSL更多见于右半结肠，并且大小直径＞5 mm，SSL和HP的鉴别可通过结合任何两种内镜特征（右半结肠、Pit pattern typeⅡ-O型、表面黏液、积云表面、不规则形态、扩张血管、直径≥5 mm）7种内镜特征中至少2种预测，敏感度为59.15%，特异度为95.56%，准确度为81.80%。Nishizawa等[27]发现病灶＞5 mm、黏液帽、边界不清是诊断SSL的重要内镜特征，单因素分析中近端结肠，病灶＞5 mm、黏液帽、边界不清、云状表面、微血管曲张与SSL显著相关。Yamashina等[25]研究报道放大内镜下扩大的隐窝开口，并伴有粗大和分支的血管对SSL鉴别具有很高的诊断准确性。然而该研究排除了许多位于远端结肠的发白小息肉，这些病灶在未做病理下白光内镜就诊断为HP，因此可能会遗漏远端结肠的部分小SSL。

诸多研究都是在白光及NBI放大基础上进行分析，但是尽管有上述的内镜特征表现，在临床实践中准确的区分SSL和HP仍具挑战性。首先其中Pit pattern typeⅡ-O型腺管开口结构的观察需要借助结晶紫色素内镜染色放大观察，色素喷洒过程相对繁杂，且结晶紫有致癌性许多内镜中心并不常规运用，而微血管结构精细观察亦需借助放大内镜。而实际工作中，尤其基层医院，放大内镜的配置并不完善，同时受呼吸和肠道蠕动影响，精准的放大内镜高清观察对操作者要求高，熟练掌握仍需大量病例积累。因此我们需要更为直接简洁的方法来区分SSL和HP，从而减少SSL的漏诊而尽可能避免间期癌的发生。NBI观察作为内镜观察常规手段运用广泛，其中NF-NBI因其操作简洁而备受青睐，其放大倍数可达45倍左右，通过特定的按钮切换后可自动对焦观察，易于在临床工作中推广。目前较少见到NF-NBI在SSL和HP之间鉴别的诊断价值的研究，因此本研究运用NF-NBI来进一步探索。

本研究中NF-NBI观察中可以清晰地显现出RMC、CS，尤其白光内镜下无法细致观察到的ECO和DVB特征在NF-NBI下显露无遗，能将病灶的隐窝底部及深处的改变显现出来。本研究发现NFNBI下CS，ECO，DBV是诊断SSL的重要内镜特征。目前NF-NBI下内镜特征中ECO诊断SSL的敏感度及特异度比较可观，CS和RMC的诊断敏感度、特异度及准确度均不高，而DBV的诊断特异度高，大于80%，但是敏感度及准确度低，可以看出四个特征中只有ECO指标较为可观。进行联合诊断后，ECO联合DBV及ECO联合CS后敏感性、特异性、准确率都有了不错的提升，尤其是敏感度方面均超过80%。从诊断效能来看，ECO单独及其分别联合DBV和CS后诊断的约登指数都较高，对于临床工作来说敏感度的升高能减少漏诊率，这个尤为重要。更明显的优势在于操作要求不高，耗时少，快捷方便。一些研究报道黏液帽是SSL的良好预示指标[20，28]。而在笔者的研究中，只有39.71%的SSL患者病灶有该特征，考虑可能是跟笔者在结肠镜检查时对肠腔进行了较为充分地冲洗有关。虽然仔细冲洗可以获得良好的视图发现病灶，但冲洗前的观察对发现SSL也很重要。

本研究存在局限性在于：由于是回顾性研究不可避免存在选择偏倚，临床上进行NF-NBI观察的病灶相对是较大病灶，纳入的小于5 mm病灶较少，这部分病灶在内镜检查中经常被忽略，被认定为HP；同时部分小息肉的病理切片因无法保证垂直切片观察到隐窝基底部，从而可能将部分SSL误诊为HP。因此有研究推荐附加连续切片重新评估尤其是近端结肠的小于5 mm的HP，避免SSL的漏诊[29]。

总之受限于国内肠道准备欠佳、基层医院检查设备不足和医师认识的局限性，对于SSL的发现和诊断需要病理及临床多方共同努力。NF-NBI有助于高效快捷的识别SSL，从而提高SSL的检出率、识别率和完整切除率，从而避免内镜检查中“视而不见”，以降低结直肠癌的发生率，仍需要更多前瞻性研究有待进一步证实。