二甲双胍联合氯米芬配合生活方式干预对PCOS 患者的疗效研究

杨光，李荣香

（漯河市中心医院生殖医学与遗传中心，河南 漯河 462000）

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）系遗传、环境等因素作用导致的内分泌病症，常见于育龄期女性[1]，主要病理特征见于高雄激素血症、长期无排卵及卵巢多囊化，可使生殖内分泌异常导致不孕，亦是诱发肥胖、胰岛素抵抗及脂糖代谢异常等并发症主要原因[2]。二甲双胍（MF）联合氯米芬（CC）治疗可改善PCOS临床症状[3]，对POCS 患者生活方式进行干预亦可获有良好效果[4]，但目前缺乏两者联用效果的高质量研究。基于此，本研究对二甲双胍联合氯米芬配合生活方式干预对PCOS 患者的疗效开展研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院于2018 年10 月—2020 年10 月收治的76 例PCOS 患者作为研究对象，采用随机数字表法分为对照组及观察组，各38 例。对照组年龄23～37 岁，平均年龄（29.65±4.31）岁；病程1～7 年，平均病程（2.84±0.75）年。观察组年龄24～35 岁，平均年龄（29.21±4.28）岁；病程1～6 年，平均病程（2.73±0.66）年。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，患者知情同意并签署知情同意书。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：①符合《多囊卵巢综合征中国诊疗指南》中相关标准[5]；②22～40 岁育龄期女性；③近期（3 个月内）未接受药物治疗。排除标准：①MF、CC 药物过敏史；②子宫内膜异位症、盆腔粘连患者；③先天性肾上腺皮质增生；④肝肾等重度器质性病变。

1.3 治疗方法

对照组给予MF 联合CC 治疗，于自然月经第2～5 日给予剂量50 mg CC[国药准字H20140688，厂商：MEDOCHEMIE LTD（塞浦路斯）]口服，qh，持续服用5 d，5 d 为1 疗程，若于1 个疗程治疗后诱导排卵有效，按原剂量方案重复治疗3～4个疗程，若无效则酌情增加CC 剂量至100 mg 或150 mg；于同一时间给予剂量500 mg MF（国药准字H20023370，厂商：中美上海施贵宝公司）口服，q8h，3 个月为1 疗程，持续治疗2 个疗程。于对照组基础上，观察组配合生活方式干预治疗，从饮食干预、运动干预、日常行为习惯等方面进行阐述：①饮食干预：根据患者BMI 制定个体化饮食方案，BMI 正常（＜ 24 kg/m2）患者应控制总热量1200～1500 kcal 左右，BMI 超重或肥胖（≥24kg/m2）患者则维持500～750 kcal，提倡低热量、低脂及高纤维饮食，严格控制碳水化合物、蛋白质、脂肪及纤维素占比，保持良好的饮食习惯，避免傍晚吃夜宵，以及咖啡、酒等可造成精神刺激的饮品摄入；②运动干预：根据患者居住环境、兴趣爱好等制定个体化适量规律有氧运动策略，每日消耗热量300 kcal 左右，每次时间 ＞ 30 min，每周5 次，累计运动时间 ＞ 150 min，譬如散步、慢跑、骑自行车、爬楼梯、球类运动、健美操、仰卧起坐、游泳等；③日常行为习惯：戒烟，保证规律生活作息，睡眠充足，避免熬夜，若出现心理问题，及时进行心理疏导；共进行为期3 个月生活方式干预。

1.4 观察指标

比较两组排卵效果、生殖内分泌指标、脂糖代谢参数及血管活性因子水平。①排卵效果：由专业人员于月经第10 d 进行阴道超声检查，统计成熟卵巢数目及子宫、卵巢等三经线阳性率，并于月经第14 d 取用宫颈黏液进行评分，分值越高表明宫颈黏液分泌越佳；②生殖内分泌指标：采用化学发光法测定雌二醇（E2）、促卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）及睾酮（T）；③脂糖代谢水平：采用氧化酶法测定总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG），采用化学发光法测定空腹血浆胰岛素（FINS），采用葡萄糖氧化酶法测定空腹血糖（FPG），根据公式胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）=FINS×FPG/22.5，计算HOMA-IR；④血管活性因子水平：采用放射免疫法测定血管内皮生长因子（VEGF）、血清血管紧张素Ⅱ（AT-Ⅱ）。

1.5 统计学方法

采用SPSS 22.0 统计学软件进行数据分析。计量资料以（±s）表示，采用t检验；计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验。以P＜ 0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组排卵效果比较

两组三经线阳性率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组成熟卵泡数目及宫颈黏液评分均高于对照组，差异有统计学意义（P＜ 0.05），见表1。

表1 两组排卵效果比较（±s）

表1 两组排卵效果比较（±s）

宫颈黏液评分（分）对照组 38 2.54±0.81 10（26.32） 7.86±2.14观察组 38 3.46±0.53 15（39.47） 10.22±3.15 t 值 5.859 1.490 3.820 P 值 0.000 0.222 0.000组别 例数 成熟卵泡数目（个）三经线阳性率（%）

2.2 两组生殖内分泌指标比较

治疗后，两组E2、FSH、LH 及T 水平低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜ 0.05），见表2。

表2 两组生殖内分泌指标比较（±s）

表2 两组生殖内分泌指标比较（±s）

注：与治疗前比较，aP ＜ 0.05

E2（pmol/L） FSH（IU/L） LH（IU/L） T（nmol/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 38 156.24±23.21 139.12±18.27a 7.52±1.45 6.84±1.21a 15.15±3.32 10.03±2.26a 3.87±0.82 3.13±0.65a观察组 38 149.27±21.97 120.14±15.34a 7.46±1.39 6.23±1.13a 15.07±3.28 8.28±1.89a 3.85±0.79 2.49±0.43a t 值 1.344 4.904 0.184 2.271 0.106 3.662 0.108 5.062 P 值 0.183 0.000 0.854 0.026 0.916 0.000 0.914 0.000组别 例数

2.3 两组脂糖代谢参数比较

治疗后，两组TC、TG、HOMA-IR 及FINS水平低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜ 0.05），见表3。

表3 两组脂糖代谢参数比较（±s）

表3 两组脂糖代谢参数比较（±s）

注：与治疗前比较，aP ＜ 0.05

组别 例数 TC（mmol/L） TG（mmol/L） HOMA-IR FINS（mU/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 38 4.78±0.83 4.03±0.54a 2.14±0.49 1.51±0.35a 1.89±0.32 1.42±0.24a 12.28±3.56 9.54±2.87观察组 38 4.74±0.81 3.53±0.42a 2.11±0.46 1.17±0.26a 1.85±0.29 1.23±0.17a 12.34±3.58 8.03±2.12 t 值 0.213 4.505 0.275 4.807 0.571 3.982 0.073 2.609 P 值 0.832 0.000 0.784 0.000 0.570 0.000 0.942 0.011

2.4 两组血管活性因子水平比较

治疗后，两组VEGF、AT-Ⅱ水平低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组血管活性因子水平比较（±s）

表4 两组血管活性因子水平比较（±s）

组别 例数 VEGF（ng/L） AT-Ⅱ（ng/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 38 0.41±0.07 0.28±0.03a 1.59±0.27 1.41±0.20a观察组 38 0.39±0.08 0.22±0.02a 1.57±0.25 1.23±0.14a t 值 1.160 10.258 0.335 4.545 P 值 0.250 0.000 0.739 0.000

3 讨论

3.1 MF 联合CC 配合生活方式干预对PCOS 患者排卵效果的影响

本研究结果显示，两组三经线阳性率比较，差异无统计学意义（P ＞ 0.05）；观察组成熟卵泡数目及宫颈黏液评分均高于对照组，差异有统计学意义（P＜ 0.05），表明MF 联合CC 配合生活方式干预有助于提高PCOS 患者排卵效果。分析可知：CC 通过与下丘脑雌激素受体竞争性拮抗作用促进雌激素释放，进而诱使排卵，但部分患者对CC 存在抵抗导致排卵效果不佳，而联合具有增敏性的MF 药物，可提高患者下丘脑垂体对CC 的敏感性，进而提高排卵成功率[6]。而配合生活方式干预，其可促进卵巢内OB-Rb 基因表达，提高卵巢对瘦素的敏感性，改善瘦素抵抗，有利于卵泡发育成熟，进而恢复排卵。

3.2 MF 联合CC 配合生活方式干预对PCOS 患者生殖内分泌功能的影响

本研究结果显示，两组治疗后E2、FSH、LH及T 水平低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜ 0.05），提示MF 联合CC 配合生活方式干预可改善PCOS 患者生殖内分泌功能。究其原因：作为雌激素受体激动剂的三苯乙烯衍生物的CC 可发挥雌激素强拮抗，可一定程度改善生殖内分泌功能，联合MF 治疗可进一步减轻生殖内分泌刺激提高生殖内分泌功能[7]，通过饮食指导、适度运动、良好生活习惯养成等科学生活方式干预有助于减弱胰岛素与卵巢中介导的雄激素刺激作用，且可调节下丘脑-垂体-卵巢轴功能，从而改善生殖内分泌紊乱。

3.3 MF 联合CC 配合生活方式干预对PCOS 患者脂肪代谢功能的影响

本研究结果显示，治疗后，两组TC、TG、HOMA-IR 及FINS 水平低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜ 0.05），可见PCOS 患者应用MF 联合CC 配合生活方式干预可稳定脂肪代谢功能。具体分析原因：MF 可提高PCOS 患者外周组织葡萄糖利用率，肠壁葡萄糖吸收降低，胰岛素水平下降，由此糖脂代谢获得改善。而配合生活方式干预，通过适当有氧运动，合理饮食可有效降低体重，由此外周胰岛素水平降低，有利于改善胰岛素抵抗，且通过戒烟、限酒，充足睡眠以及心理疏解，可避免体重反弹，配合MF联合CC 治疗是大有裨益的[8]。

3.4 MF 联合CC 配合生活方式干预对PCOS 患者血管活性因子的影响

本研究中两组治疗后VEGF、AT-Ⅱ水平低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜ 0.05），可知MF 联合CC 配合生活方式干预可对PCOS 患者血管活性因子进行有效调节，但其具体原因尚不清楚，有待进一步深入分析。

综上所述，MF 联合CC 配合生活方式干预治疗PCOS 患者的排卵效果良好，可有效改善生殖内分泌功能、脂肪代谢功能，且可调节血管活性因子。不过本研究纳入对象例数较少，且未对PCOS 异质性进行深入探讨，此为本研究不足之处。