肝硬化食管静脉曲张急诊套扎术后再出血的影响因素

贺庆娟， 房英霞， 刘旭臣， 李忠斌

1 青岛市第八人民医院 消化内二科， 山东 青岛 266100； 2 解放军总医院第五医学中心 肝病医学部， 北京 100039

食管静脉曲张破裂出血是失代偿期肝硬化患者最凶险的并发症之一。患者往往表现为呕吐鲜血或血凝块、黑便，常合并出血性休克，出血量大且病情进展迅速，导致患者病死率高达25%以上[1]。对于急性活动性出血的患者，首选药物联合内镜下食管静脉曲张套扎术(endoscopic esophageal varix ligation，EVL)治疗，疗效佳且并发症少，但首次出血停止后1～2年再次出血的发生率为60%～70%，病死率高达33%[2]。所以探讨影响再出血的相关危险因素并及时干预对患者的预后至关重要。目前临床治疗过程中存在的问题是此类患者急症入院，病情不稳定，需严格卧床治疗，故限制了有创检查如肝静脉压力梯度测定及需搬动患者完善的肝脏CT、MRI、瞬时弹性成像等项目实施，因此，寻求有效的常用指标来正确评估再出血风险事件的发生有着重要的意义。但临床上鲜有针对此类急诊食管静脉曲张套扎术后再出血影响因素的建模研究。本研究通过对急诊床边食管静脉套扎术的患者入院后相关临床症状、体征、实验室检验结果以及床边超声检査结果的统计分析，筛选出影响再出血的风险因素，为临床上仅以急诊状态下获得的常用临床指标来评估再出血概率，并为及时采取进一步的干预治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性选取2016年1月—2019年12月解放军总医院第五医学中心急诊床边行食管静脉套扎术治疗成功后出院，但未继续规范套扎及联合β受体阻滞剂进行二级预防治疗,1年内再出血的肝硬化患者为研究对象(再出血组)。根据Excel表中RAND函数产生的随机数按1∶1随机选取同期同类患者，1年内未发生再出血者作为对照组(未出血组)。患者均具有完整的病历记录和临床治疗资料。纳入标准: (1)以呕血、黑便、头晕、心悸、晕厥或低血容量性休克等为首发症状急诊入院；(2)符合肝硬化诊断标准[3]，主要根据病史、临床表现、实验室检查、床边超声检查结果，食管静脉曲张诊断依据胃镜检查且给予EVL治疗。食管静脉曲张程度标准按照《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南》[4]分为轻度、中度和重度。排除标准：(1)非肝硬化疾病引起的上消化道出血者；(2)非肝硬化引起的食管静脉曲张者；(3)既往行胃镜下套扎、硬化或组织胶治疗者，合并胃底静脉曲张出血者，已行脾切除术或者经颈静脉肝内门体分流术者；(4)合并有血液病、恶性肿瘤及严重肾功能不全等全身性疾病、精神病史、语言和情感表达交流障碍者；(5)其他不适宜本研究的患者。

1.2 研究方法

1.2.1 资料收集 对患者病历中的一般资料进行收集，包括性别、年龄、疾病诊断。

1.2.2 实验室检查 包括全血白细胞(WBC)、血红蛋白(Hb)、血小板计数(PLT)、白蛋白(Alb)、ALT、AST、GGT、ALP、TBil、血糖(GLU)、胆碱酯酶(ChE)、尿素(UN)、肌酐(Cr)、凝血酶原时间(PT)、凝血酶原活动度(PTA)、国际标准化比值(INR)。

1.2.3 影像学检查 使用彩色超声多普勒(M5全数字超声，深圳迈瑞生物医疗股份有限公司)测量门静脉直径(diameter of portal vein，DPV)、脾静脉直径(diameter of splenic vein，DSV)、脾脏长度。出血后立即完善床边超声检查，同时采用Child-Pugh评分评估肝功能。

1.2.4 电子胃镜检查 使用日本Olympus GIF-XQ260电子胃镜检查，套扎器为美国Wilson-Cook公司生产的六连发套扎器。所有患者经过液体复苏及药物治疗后，生命体征平稳时，在急性出血期行电子胃镜检査。EVL适应证和禁忌证以《肝硬化门静脉高压症食管、胃底静脉曲张破裂出血诊治专家共识(2019版)》[5]为依据。

2 结果

2.1 一般资料 再出血组145例患者，其中男83例，女62例，年龄 38～82岁，平均(54.3±10.8)岁，肝炎肝硬化82例，酒精性肝硬化29例，胆汁淤积性肝硬化15例，自身免疫性肝硬化9例，其他原因肝硬化10例。未出血组145例患者，其中男88例，女57例，年龄 35～78岁，平均(52.6±10.3)岁，肝炎肝硬化78例，酒精性肝硬化30例，胆汁淤积性肝硬化18例，自身免疫性肝硬化11例，其他原因肝硬化8例。2组患者性别、年龄、病因、食管静脉曲张程度等一般资料比较，差异均无统计学意义(P值均>0.05)(表1)。

2.2 急诊食管套扎术后再出血单因素分析 WBC、Hb、ALT、AST、GGT、ALP、TBil、GLU、ChE、UN、Cr、PT、PTA、INR、脾脏长度、DPV比较,两组间差异均无统计学意义(P值均>0.05)。而PLT、Child-Pugh分级、Alb水平及DSV比较，两组间差异均有统计学意义(P值均<0.05)(表2)。

2.3 不同因素对急诊食管套扎术后再出血影响的多元logistic回归分析 经过单因素分析，筛选出有意义的变量PLT、Child-Pugh分级、Alb水平及DSV作为自变量，以是否急诊食管套扎术后再出血为二分类因变量，进行多因素回归分析。结果显示肝功能Child-Pugh分级、DSV、Alb是急诊食管套扎术后再出血的独立影响因素(P值均<0.05)，而PLT对急诊套扎术后再出血无影响(表3)。

2.4 预测模型的建立 首先使用二分类logistic回归求岀回归方程，Score=2.958-0.183×Alb+0.437×DSV-1.272×Child-Pugh (A=3，B=2,C=1) ,再用Score值计算出ROC曲线即为联合ROC曲线。以敏感度+特异度最大为条件，Alb预测再出血的界值为29.5 g/L，敏感度仅为37.2%，特异度为40.4%，AUC为0.6237；DSV预测再出血的界值为11.15 mm，敏感度为60.5%，特异度为78.7%，AUC为0.7199；当三者联合时，Score预测再出血的概率界值为-0.086，敏感度为83.7%，特异度为74.5%,AUC为0.796(图1)。

表1 再出血组和未出血组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general data between rebleedinggroup and non bleeding group

图1 logistic回归模型预测内镜下治疗后再出血的ROC曲线Figure 1 ROC curve of logistic regression model predictingrebleeding after endoscopic treatment

表3 影响急诊食管套扎术后再次出血的logistic多因素分析Table 3 Effect of independent variables on rebleeding afteremergency esophageal ligation

表2 急诊食管套扎术后再出血的单因素分析Table 2 Single factor analysis of rebleeding after emergency esophageal ligation

3 讨论

食管静脉曲张破裂出血是危及失代偿期肝硬化患者生命的严重并发症，有较高的病死率，尤其是出血量大的患者病死率高达40%以上[6]。一旦出现静脉曲张出血，1年内再出血率可达到60%～80%，严重影响肝硬化患者的生活质量和增加了医疗支出[7]。目前许多文献及相关专家共识、指南均推荐药物联合EVL治疗作为一线方案[4,8-11]，具有止血成功率高、副作用小的优点，但是复发率仍居高不下[12]。一般情况下，建议第1次套扎后隔4周再行第2次套扎，其后隔2个月再进行第3次套扎，其后间隔为3个月，故长期的随访和及时的复查治疗对预防再出血很重要[13-15]。然而实际临床工作中，存在患者依从性差、经济负担重等限制因素，医生在对于急症EVL治疗后的再干预方面处于被动状态，虽然有理论方面的支持，但是缺少有效预测再出血风险的简便经济有效的指标，尤其此类患者急症入院，病情不稳定，限制了有创、复杂及需要搬动患者的检查项目的完善。本文经过回顾性分析，总结出通过Child-Pugh分级、Alb水平及DSV三项简单易行的指标预测急诊食管套扎术后再出血的模型，以指导临床医生筛选出再出血的高危人群，并指导患者及时规范复查治疗。

本研究结果发现影响急诊食管套扎术后再出血的因素不包括一般情况中的性别、年龄，而血分析中的WBC、Hb及肝功能中的ALT、AST、GGT、ALP、TBil、ChE、GLU、UN、Cr、PT、PTA、INR、脾脏长度，甚至DPV均被排除在外，有差异的影响因素包括Child-Pugh分级、Alb水平及DSV。Child-Pugh评分是反映肝功能的综合指标，包含Alb、PT、TBil、腹水、肝性脑病五项指标，能较全面地反映肝功能是否受损和受损程度。肝脏为合成Alb的唯一场所，故Alb可特异性反映肝功能。研究[16]发现低蛋白血症及较高的Child-Pugh评分与食管胃底静脉曲张破裂出血镜下治疗后再出血明显相关。Triantos等[17]认为Alb<25 g/L为预测早期再出血的相关危险因素；Mostafa等[18]的研究以Alb 28.5 g/L为分界；金燕等[19]的研究以Alb 31.5 g/L为分界，本研究经多因素logistic回归亦发现, Alb预测再出血的界值为29.5 g/L，均表明较高的Alb水平对于EVL术后再出血的患者有保护作用。针对DPV和DSV这两个因素，基础理论[20]认为肝硬化患者因肝纤维化、再生结节及假小叶形成压迫肝窦及肝静脉，导致门静脉阻力升高，门静脉血流回流障碍，进而门静脉系统内径增宽，DPV越宽，食管静脉曲张程度越重，出血发生率也越高。李艳芳等[21]研究发现DPV、DSV是食管静脉曲张破裂出血的独立危险因素，杨海荣[22]则认为当DPV≥1.6 cm，DSV≥1.1 cm时，出血的概率明显增加，可作为预测出血的参考指标。不过也有观点认为，虽然随着食管静脉曲张程度越重，DPV增宽，但不同程度的食管静脉曲张之间的DPV差异无统计学意义，不能准确预测肝硬化食管静脉曲张破裂出血。本研究中选取的病例均为肝硬化失代偿期，处于门静脉代偿性增宽阶段，合并急性食管静脉曲张破裂出血，基础状态差，两组间病情的严重程度无差异，故体现不出DPV在预测再出血风险方面的敏感度。而门静脉高压时门静脉血流量参数的增加以脾静脉血流量参数增加更显著，脾胃循环高动力状态使侧支循环压力增加，导致食管静脉曲张程度加重，进而容易发生食管静脉曲张破裂出血，且脾静脉的增宽与食管静脉的曲张程度成显著的正相关[19]。本研究亦发现，DSV>1.115 cm的急诊EVL术后患者再出血的概率明显增加。 综合以上三个指标，建立肝硬化患者急诊食管套扎术后再出血的预测模型，结果提示三者联合预测再出血的敏感度及特异度均优于单一指标，当结果>-0.086时，出血风险明显增高。临床医生可利用该三项简便可行的指标预测再出血的危险，并可以此为依据进行患者教育，重视自身存在的危险因素，及时复诊进行规范的二级预防治疗，以有效降低急性食管曲张静脉套扎术后再出血的概率，延长患者生存期，提高生活质量。本研究所建立的预测模型易于掌握，其中所采用的指标临床可及性强，适用于综合性医院的全科医师，期待大规模的多中心验证。

伦理学声明：本研究方案于2020年7月14日经由中国人民解放军总医院第五医学中心伦理委员会审批，批号：2020056D。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突。

作者贡献声明：贺庆娟负责课题设计，收集数据，撰写论文；刘旭臣、房英霞参与资料分析，数据统计；李忠斌负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。