血清IL-17、TIMP-1 水平与慢性鼻窦炎伴鼻息肉患者术后复发的相关性

张艳，陈鹏，魏晓，杨凯强，张飞，于圣立

（郑州颐和医院耳鼻咽喉科，河南 郑州 450000）

鼻内镜手术是治疗慢性鼻窦炎伴鼻息肉（Chronic rhinosinusitis with nasal polyps，CRSwNP）的有效方法，具有操作精细、痛苦小等优点，可有效清除息肉，恢复鼻腔鼻窦通气功能[1]。 但因炎症刺激、术后感染等因素影响，患者术后复发率较高[2]。 因此，临床需寻找与CRSwNP 患者术后复发有关的指标，以预防患者术后复发。 白细胞介素-17（Interleukin-17，IL-17）是一种具有强大促炎效应的细胞因子，可促进机体炎性反应，与多种炎性疾病密切相关[3]。 武颖异等[4]研究中指出，IL-17 可能参与鼻息肉的发生、进展过程。 基质金属蛋白酶组织抑制剂-1 （Tissue inhibitors of metalloproteinase-1，TIMP-1）是基质金属蛋白酶（Matrix metalloproteinase，MMPs）的天然抑制剂，具有多种生物学功能，可调节细胞生长、繁殖等生理、病理过程[5]。 郑铭等[6]研究指出，鼻组织中TIMP-1、趋化因子等多种细胞因子可作为CRSwNP 术后复发情况的标志物。 结合血清IL-17、TIMP-1 对炎性疾病发展的作用机制， 推测二者可能与CRSwNP 患者术后复发有关。 鉴于此， 本研究探讨血清IL-17、TIMP-1 水平与CRSwNP 患者术后复发的相关性。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究经医院伦理委员会批准，选取医院2019 年5 月至2020 年10 月收治的92 例CRSwNP 患者作为研究对象，全部患者及家属均知情本项研究，且自愿签署知情同意书。 （1）纳入标准：①CRSwNP 符合《慢性鼻-鼻窦炎诊断和治疗指南》[7]中相关标准；②临床分型[8]为Ⅱ-Ⅲ型；③经3个月药物规范治疗病情未好转， 行鼻内镜手术治疗。 （2）排除标准：①既往存在颅脑损伤、手术史；②严重躯体疾病，如颅脑肿瘤；③合并神经系统疾病；④既往存在鼻内镜手术史；⑤合并其他呼吸系统疾病，如哮喘、上呼吸道感染；⑥合并凝血功能异常者；⑦合并重要器官功能障碍，如心、肝、肾；⑧合并感染性、精神性疾病。92 例患者中男63 例，女29 例；年龄25~53 岁，平均（38.99±5.81）岁；病程2~8 年，平均（4.88±1.32）年；临床分型：Ⅱ型59例，Ⅲ型33 例。

1.2 方法

1.2.1 基线资料收集方法 设计基线资料调查表，收集全部患者基线资料，内容包括年龄、性别（男、女）、病程、Lund—Mackay 评分[参照《中国慢性鼻窦炎诊断和治疗指南(2018)》[9]中相关评分标准，总分24 分， 分值越高， 患者程度越严重]、 鼻息肉Davos 评分（0 分： 经鼻内镜检查， 未发现息肉；1分：中鼻道可见息肉；2 分：鼻腔可见息肉，但未阻塞鼻腔；3 分：鼻腔内布满息肉。分别对两侧鼻腔进行评估，总分6 分）、临床分型（Ⅱ型、Ⅲ型）、吸烟史[吸烟指数（每日吸烟支数×年数）≥0.5]、饮酒史（男性饮酒量≥40 g/日， 女性饮酒量≥20 g/日，且持续饮酒时间＞5 年）等。

1.2.2 实验室指标检测方法 于入院时取患者空腹静脉血5 mL，以3 000 r/min 进行离心处理，离心半径为10 cm，处理10 min 后，分离血清，采用全自动生化分析仪（西门子，ADVIA 2400 型）和北京福瑞生物工程公司提供的试剂盒， 以放射免疫法检测血清IL-17 水平；采用酶标仪（美国Bioelisa，ELX-800 型） 和北京福瑞生物工程公司提供的试剂盒，以酶联免疫吸附法检测TIMP-1 水平；于术后取鼻息肉组织标本进行常规病理检测， 经标准化处理，石蜡包埋，切片（厚度为4 μm），经HE 染色后观察， 采用盲法随机选取5 个高倍视野，在400 倍光镜下观察，棕黄色颗粒为阳性染色，进行1000 个细胞的阳性细胞率统计， 对嗜酸性粒细胞（Eosinophilia，EOS）、 中 性 粒 细 胞（Neutrophils，NEU）计数，计算EOS%、NEU%。

1.3 复发评估与分组方法 于患者出院后进行为期12 个月随访，经鼻内镜检查可见鼻黏膜炎性水肿，形成息肉组织，黏脓性分泌物蓄积，出现以下2个及以上症状：流涕、鼻塞、头面部疼痛、嗅觉减退；且经规律性药物治疗后无法缓解。 符合上述标准即为术后复发，纳入复发组；反之，则纳入未复发组。

1.4 统计学方法 采用SPSS 25.0 软件进行数据处理，计数资料用%、n 表示，采用χ2检验；等级资料采用Z 检验；计量资料均经正态性检验，正态分布计量资料以表示，组间用独立样本t 检验；偏态分布采用中位数（四分位数）[M（P25，P75）]表示，组间比较采用Mann-Whitney U 检验；采用一般线性双变量Kendall’s tau-b 直线相关检验CRSwNP 患者各主要变量与术后复发的关系； 采用R4.1.0 统计分析软件和“rmda”软件包，以净受益率为纵坐标，高风险阈值为横坐标，绘制决策曲线，分析联合血清IL-17、TIMP-1 水平的预测模型预测CRSwNP 患者术后复发的价值；P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 CRSwNP 患者术后复发情况 92 例CRSwNP患者术后经为期12 个月随访， 随访时间为1-12个月，平均随访时间（6.69±2.13）个月；术后复发18例，复发率为19.57%。

2.2 基线资料对比 复发组Lund—Mackay 评分高于未复发组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组其他基线资料对比差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组基线资料对比

2.3 实验室资料对比 复发组EOS%、 血清IL-17水平高于未复发组，血清TIMP-1 水平低于未复发组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组NEU%水平对比，差异无统计学意义（P＞0.05）。 见表2。

表2 两组实验室资料对比（±s）

表2 两组实验室资料对比（±s）

组别 EOS%/%复发组（n=18）未复发组（n=74）t P 3.64±1.01 2.61±0.93 4.166 0.000 NEU%/% IL-17/（pg·mL-1）56.39±7.28 54.18±8.11 1.056 0.294 19.35±3.21 15.21±2.54 5.898 0.000 TIMP-1/（ng·mL-1）473.17±127.93 769.43±225.08 7.421 0.000

2.4 各主要变量与CRSwNP 者术后复发的相关性分析 Lund—Mackay 评分、EOS%、 血清IL-17 水平均与CRSwNP 患者术后复发风险呈正相关（r＞0，P＜0.05）， 血清TIMP-1 水平与CRSwNP 患者术后复发风险呈负正相关（r＜0，P＜0.05）。 见表3。

表3 各主要变量与CRSwNP 者术后复发的相关性分析

2.5 CRSwNP 患者血清IL-17、TIMP-1 水平预测术后复发的决策曲线 净受益率为纵坐标，高风险阈值为横坐标，绘制决策曲线，见图1。 结果显示，当高风险阈值为0.0~0.54 时，净受益率大于0，有临床意义，且高风险阈值取值越小，净受益率越大，最大净收益率为0.196； 在阈值0.0~0.49 范围内，联合血清IL-17、TIMP-1 水平的预测模型预测CRSwNP 患者术后复发的净受益率优于单纯血清IL-17 或单纯血清TIMP-1。

图1 CRSwNP 患者血清IL-17、TIMP-1 水平预测术后复发的决策曲线图

3 讨论

CRSwNP 经过手术治疗后， 仍有可能复发，若早期进行针对性防治， 可避免患者再次进行手术治疗，减轻患者痛苦，而鼻息肉复发与人体免疫、炎症等多种因素有关[10]。 因此，寻找与鼻息肉复发有关的生物学指标对预防患者术后复发具有重要意义。

EOS 是存在于人体血液中的粒细胞， 是人体免疫反应、过敏反应中较为重要的细胞，可促进炎症疾病进展[11]。本研究结果显示，经相关性检验，结果显示，CRSwNP 患者术后复发与EOS%呈正相关，且经回归分析， 结果显示，EOS%高是CRSwNP 患者术后复发的影响因素。 但因EOS 多见于人体变态反应性疾病， 对于合并哮喘者而言，EOS%检测特异度较低。 因此，临床仍需探寻其他有效指标。

已有研究证实， 多种炎性细胞因子能够促使慢性鼻窦炎病情发生、进展[12]。 IL-17 主要由Th17细胞活化后产生，是一种致炎细胞因子，可参与多种炎性疾病的发生、进展[13]。 TIMP-1 是一种糖蛋白，可在生物体多种组织中表达，具有多态性，能够参与调节MMPs 水平， 进而调节鼻黏膜细胞外基质内环境[14]。本研究经初步对比两组血清IL-17、TIMP-1 水平， 并经相关性分析， 结果显示，CRSwNP 患者术后复发与血清IL-17 水平呈正相关，与血清TIMP-1 水平呈负相关。由此推测，血清IL-17、TIMP-1 水平可能与CRSwNP 患者术后复发有关。 分析原因在于，IL-17 可被巨噬细胞表达，而巨噬细胞是黏膜固有层中重要的免疫效应细胞，可发挥非特异性杀伤作用，还具有抗原递呈作用，能够分泌、合成多种炎性细胞因子，影响鼻息肉的免疫、炎症状态，进而导致疾病复发[15]。同时，IL-17 可与IL-17R 发生相互作用，参与鼻息肉腺体增生的病理改变中，促进鼻息肉生长，导致患者术后复发[16]。 MMPs 是一种蛋白水解酶，可降解细胞外基质，被激活后可破坏细胞外基质成分，导致局部组织结构重塑[17]。而组织结构重塑是CRSwNP 发病的主要原因， 因此， 抑制MMPs 水平利于降低CRSwNP 复发风险。 TIMP-1 作为MMPs 抑制剂，能够结合MMPs 酶原活化的中间产物，阻止MMPs 完全活化， 且TIMP-1 几乎能够抑制所有活性形式的MMPs，降低其水平，抑制MMPs 对鼻黏膜组织结构重塑的促进作用， 进而降低CRSwNP 术后复发风险[18]。

最后，本研究绘制决策曲线，结果显示，联合血清IL-17、TIMP-1 水平的预测模型预测CRSwNP 患者术后复发的净收益率优于单纯血清IL-17、TIMP-1 检测。 由此可见， 将血清IL-17、TIMP-1 用于预测CRSwNP 患者术后复发可发挥一定价值。 此外，本研究还发现Lund—Mackay 评分与CRSwNP 患者术后复发有关， 但研究并未深入研究，且未观察血清IL-17、TIMP-1 水平之间的关系，研究仍有局限性，未来仍需进一步研究。

综上所述， 血清IL-17、TIMP-1 水平与CRSwNP 患者术后复发有关， 建议临床可将血清IL-17、TIMP-1 水平用于预测CRSwNP 患者术后复发，以降低患者术后复发率。