肿瘤分期和盆腔外放疗剂量是放疗后输尿管狭窄的独立危险因素

刘 坤,刘 强,迪丽达尔·斯地克,艾米如拉江·艾尔肯,张炜昕,努尔艾力·提来克，王玉杰

(新疆医科大学第一附属医院：1泌尿中心；2肿瘤中心，乌鲁木齐 830054)

宫颈癌在女性恶性肿瘤中发病率高居第2位。新疆维吾尔自治区地处我国西部，该地区一度被认为是我国宫颈癌高发地区[1]。根据美国国立综合癌症网络(national comprehensive cancer network，NCCN)指南提出，早期宫颈癌患者的治疗主要是手术，对合并有影响预后的危险因素者应给予术后补充放射治疗[2-3]。宫颈癌的放射治疗中，随着治疗时间延长，部分患者可能出现盆腔放疗疾病，往往需要积极干预。目前临床放疗计划的制定日趋精细与个体化，但是放疗对邻近器官造成的损伤仍不可避免，在腹、盆腔肿瘤患者的放射治疗中，输尿管是最易受损的器官之一，可发生狭窄或梗阻[4]。本研究对接受放射治疗的163例宫颈癌患者的临床资料进行回顾性分析，试图找出可能存在的影响放疗后输尿管狭窄的危险因素。

1 资料与方法

1.1 临床资料回顾性分析2013年1月1日-2018年6月31日于新疆医科大学第一附属医院行放射治疗的宫颈癌患者的病例资料。纳入标准：①临床确诊宫颈癌；②在我院行放射性治疗；③年龄、分期不限。排除标准：①既往输尿管手术史；②在本次住院放疗前已合并输尿管狭窄；③罹患泌尿系统结石或其他严重内、外科疾病；④合并其他系统肿瘤；⑤治疗未完成、失访。

1.2 治疗方案所有放疗患者均行外照射(external beam radiation therapy，EBRT)采用3D适形或调强放疗技术,共照射25次，平均剂量为46(45～50)Gy，每次1.8～2 Gy，5 d/周。照射区域为宫颈肿瘤+髂总、髂内、髂外、闭孔及骶前淋巴结引流区；对于主动脉旁淋巴结受累的患者需要将骨盆上野边界延伸至T12至L1椎间盘之间的水平，以包括主动脉旁淋巴结。若淋巴结阳性，宫旁追加10～15 Gy的适形小野照射。近距离照射剂量为6～7 Gy/次，每周1次，共1～4次，近距离照射与外照射非同日进行。

1.3 放射性输尿管狭窄判定标准患者在放疗前均未出现肾积水症状或诊断为输尿管狭窄。行放射治疗后，在复查时或出现泌尿系统症状、腰背部疼痛等就诊时，由泌尿系超声、泌尿系CT、泌尿系特殊检查(如逆行泌尿系造影、静脉尿路造影)等影像学检查发现存在输尿管狭窄或有肾积水、输尿管积水，排除由肿瘤本身及泌尿系统疾病引起的输尿管扩张及肾积水等后判定为放射性输尿管狭窄。

1.4 纳入影响因素根据既往文献及临床经验，收集包括年龄、国际妇产科联盟(The International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO)宫颈癌分期、肿物大小、病理类型、分化程度、是否行手术治疗、其他腹盆腔手术史、是否化疗、糖尿病、放疗前有无泌尿系感染、是否近距离照射、放疗次数、盆腔外放疗剂量等对于可能出现的危险因素进行分析。

2 结 果

2.1 基本情况纳入的163例患者的FIGO分期分布在Ⅰa～Ⅳb期，年龄29～92岁。判定为放射性输尿管狭窄的患者20(8.15%)例，病变发生于左侧者3例、右侧8例、双侧9例。狭窄出现时间平均在782.85(37～2 323)d，中位随访时间为(42.42±7.67)个月。对于“是否狭窄”有显著作用的因素(P<0.05)为：肿瘤分期，即不同FIGO肿瘤分期患者发生狭窄的情况有显著性差异。在两组的比较中发现，同步化疗在两组间差异有统计学意义。并且发现在发生和未发生狭窄的患者分组间有显著性差异的影响因素(P<0.05)为术前血红蛋白(狭窄组<未狭窄组)、盆腔放疗剂量(狭窄组>未狭窄组，表1)。

表1 放疗后影响输尿管狭窄的相关因素 [例(%)]

2.2 多因素分析取单因素分析中有显著意义的指标：是否同步化疗、分期二分类和盆腔放疗剂量、术前血红蛋白值作为自变量，进行多因素Cox回归分析，发现分期二分类HR=3.512，说明该因素是狭窄发生的危险因素，即分期为Ⅲ～Ⅳ期的患者比分期为Ⅰ～Ⅱ期的患者更容易发生狭窄，前者发生狭窄的概率是后者的3.512倍，并且随着盆腔外放疗剂量增加，患者的狭窄风险也随之增加。

表2 放疗后影响输尿管狭窄的多因素Cox回归分析

2.3 生存分析图1、2说明Ⅰ～Ⅱ期和Ⅲ～Ⅳ期的生存曲线及风险分布有显著性差异。具体表现为Ⅲ～Ⅳ期发生狭窄的比例高于Ⅰ～Ⅱ期。由生存曲线可见，代表Ⅰ～Ⅱ期的蓝色曲线始终在代表Ⅲ～Ⅳ期的紫色曲线之上，说明Ⅰ～Ⅱ期的无狭窄生存率高于Ⅲ～Ⅳ期，或者说Ⅲ～Ⅳ期发生狭窄的比例高于Ⅰ～Ⅱ期。

图1 不同分期患者输尿管无狭窄生存曲线(A)及狭窄风险曲线图(B)

3 讨 论

对于早期宫颈癌(FIGO分期在Ⅰa～Ⅱb1期)患者可行手术治疗，术后根据是否合并高危因素行辅助放化疗可预防或延缓肿瘤的复发，延长患者生存时间、改善生活质量。对于失去手术机会的晚期患者，根治性放射治疗则成为首选方案，故放疗作为重要治疗手段，临床上大量用于宫颈癌患者的治疗。宫颈癌放疗常见的并发症有输尿管狭窄、放射性膀胱炎、放射性直肠炎、直肠阴道瘘、膀胱阴道瘘等。就泌尿外科接诊而言，输尿管狭窄最为常见[5]。

本研究中输尿管狭窄患者约占放疗患者的12.27%，预估平均发生时间为50个月。据国内外相关报道，盆腔放疗治疗宫颈癌后输尿管狭窄的患病率为 1.8%～10.3%，多出现于放疗后1～7年[6-7]，并且随着随访时间的延长，输尿管狭窄的发病率逐年升高。在GEORG[8]的研究中表明,在随访的3～5年间，输尿管狭窄的发生率从18%增加至28%。输尿管狭窄的风险每年持续在0.2%～0.8%之间[7]。输尿管狭窄常发生在输尿管口近端4～6 cm处，靠近辐射暴露最高的组织周围[9]。放疗对于输尿管的影响并非局部，更倾向于造成长段狭窄，而输尿管中下膀胱壁内段本身就是生理解剖狭窄处，故放射治疗过程中更易出现狭窄表现。

本研究得出在接受放疗的宫颈癌患者中肿瘤分期、同期化疗，放疗前血红蛋白值、放疗剂量在是否发生了输尿管狭窄的不同患者人群间差异具有统计学意义。进一步的多因素Cox分析结果得出：同期化疗、肿瘤分期为放疗后导致输尿管狭窄的独立危险因素。

FOKDAL等[6]研究发现3级以上的输尿管狭窄在宫颈癌T1～T2期肿瘤患者中很少发生；T3～T4期肿瘤患者发生输尿管狭窄的风险显著增加，与本文结论一致。分析其原因可能是：一方面肿瘤晚期患者在治疗上多趋向于综合治疗、同步放化疗，加之晚期患者大多淋巴结转移及远处转移，故放疗剂量较大，或行追加放疗，造成输尿管狭窄。另一方面可能由于肿瘤组织生长导致解剖结构的相对改变及引起周围组织对于放射线相对摄取量加大，导致Ⅲ～Ⅳ期患者狭窄风险较Ⅰ～Ⅱ 期患者增加。

铂类药物不仅作为化疗药物，也是一种放疗增敏剂，故放射治疗过程中可能因化疗药物作用致使肿瘤及正常组织对放射线产生更大的生物学效应。例如，在一项前瞻性研究中，51例主要为晚期疾病(ⅡB期或更高)的患者同时接受了卡铂(100 mg/m2)和放射治疗[10]，治疗结局与48例接受顺铂加放射治疗女性的历史对照进行比较，发现卡铂加放射治疗导致肾积水的概率更高。GIRINSKY[11]也在研究中指出，将放疗与全身性癌症治疗相结合，会导致更高的放射诱发毒性风险。

体外放射治疗常规方法是前后及两侧对穿野照射(总剂量45 Gy，180 cGy/d，1次/d，25次，周一～周五，共5周)，但个体放疗方案不尽相同。放射线剂量较高和治疗量较大时，放射治疗引起纤维化的风险会增加[12，15]。导致纤维化的辐射剂量在不同的组织中可能会有很大的不同，结缔组织各血管组织的纤维化通常与60 Gy或更高的总辐射剂量有关。高剂量的放疗(例如术中放疗，单次外照射放疗，近距离放射治疗)会增加放射致纤维化的风险[16]。

本研究表明术前低血红蛋白值对于狭窄可能具有一定的影响。虽然氧对于放疗具有增敏作用。肿瘤增殖过程对氧的需求量增大，从而使机体内的乏氧细胞增多，其对放疗具有一定的抵抗性[17]。但一些研究发现氧对于减轻损伤组织水肿，有利于损伤组织的修复具有重要作用[18]。我们认为，在放射性治疗下毛细血管管壁出现水肿及炎性反应使正常组织灌注减少，导致输尿管周围血管产生乏氧状态，组织修复能力下降及受损。而放疗前血红蛋白水平可直观反映出携氧能力及氧对放疗的影响。关于与其他文献报告的影响因素不一致的情况，一方面可能与本研究样本量小有关，另一方面也可能归因于放射治疗技术的变化。

放射治疗使输尿管周围结缔组织增生、侵犯输尿管壁的肿瘤组织坏死引起纤维化和瘢痕，放疗对输尿管的直接损伤等都会导致输尿管弹性下降.输送尿液的蠕动功能受到影响，这可能导致或加剧输尿管的梗阻[19]。对于放疗引起的输尿管狭窄，由于担心输尿管发炎和肿胀，或可在放疗前输尿管内照射时协助识别，可预防性地放置输尿管支架管，以减少或避免放疗期间的损伤。支架插入最初会增加输尿管的蠕动，但随着时间的推移，输尿管蠕动的频率和振幅会下降[20-21]。对于不能成功放置输尿管支架管的患者可选择经皮肾造瘘术以保护肾功能的丢失。与手术等引起的早期出现的输尿管狭窄不同，放疗后引起的输尿管狭窄难以被及时发现和进行早期干预。

综上所述，本研究发现肿瘤分期、外放射剂量是宫颈癌患者放疗后输尿管狭窄的独立危险因素。而放疗后输尿管损伤并发症的出现应引起泌尿外科、肿瘤科及妇产科医师的关注。对于放疗后发生输尿管狭窄风险较高的患者应更严密随访争取早发现、早干预。