卡瑞利珠单抗致药物性急性肝损伤1例*

何苗苗，马丽萍，刘光斌，谢六生，王 艳

（酒钢医院，甘肃 嘉峪关 735100）

抗肿瘤药物为常见的导致肝损伤的药物之一，免疫治疗是恶性肿瘤治疗的又一重要手段，随着免疫抑制剂的上市，使用免疫抑制剂的患者日益增多，而免疫治疗引起的药物不良反应不可忽视。临床药师参与1例卡瑞利珠单抗致急性药物性肝损伤患者的治疗过程，为临床提供用药警戒。

1 病例资料

患者，男，55岁，因“间歇性咳嗽1年半、肺腺癌1年余”入住我院。2019年2月诊断为左肺恶性肿瘤［病理：腺癌；分期：T3N3M1aⅥ期；基因：ERBB2（+），EG⁃FR（-），ALK-V（-），ROS1（-）］。予以“帕博利珠单抗200 mg d1联合贝伐珠单抗200 mg d2，紫杉醇240 mg d2，卡铂750 mg d2”治疗4周期，后又以“帕博利珠单抗200 mg d1，贝伐珠单抗200 mg d2”治疗4周期。既往无肝病史，治疗期间及治疗后肝功能均无异常。本次入院后血常规：白细胞4.4×109/L，红细胞3.53×1012/L，血红蛋白110 g/L，血小板123×109/L。生化：谷丙转氨酶39 U/L，谷草转氨酶33 U/L，总胆红素9.1 umol/L，直接胆红素2.7 umol/L，间接胆红素6.4 umol/L。甲功五项：促甲状腺激素61.56 uIU/mL，其余各项正常。

2 临床用药及病情进展情况

2020年3月27日CT提示病情进展，3月30日经恶性肿瘤MDT讨论后，以“贝伐珠单抗400 mg联合卡瑞利珠单抗200 mg”每21天1周期化疗（见表1），4月3日复查血常规和生化均无异常出院。4月24日患者自感乏力、纳差，胸骨后灼烧样疼痛、胀痛，食欲减低，进食不佳，复查生化提示：谷草转氨酶98 U/L，谷丙转氨酶149 U/L，总胆红素36.2 umol/L，直接胆红素28.6 umol/L，间接胆红素19.5 umol/L，碱性磷酸酶230.0 U/L，γ-谷氨酰转肽酶138.0 U/L。门诊以水飞蓟宾胶囊70 mg po Tid保肝疏肝，和胃颗粒10 g po Tid疏肝理气，温中和胃，症状缓解不明显。4月30日自感上述症状加重入院，急查生化谷丙转氨酶630 U/L，谷草转氨酶423 U/L，总胆红素79.1 umol/L，直接胆红素60.4 umol/L，间接胆红素18.7 umol/L，碱性磷酸酶995 U/L，γ-谷氨酰转肽酶1007 U/L。查体：T36℃，R20次/分，P78次/分，Bp120/80 mmHg，患者全身皮肤无黄染且巩膜黄染，患者诉尿液颜色呈茶色，大便颜色呈褐色。

表1 靶向+免疫治疗药物使用情况

根据以上化验结果以及既往用药情况，排除其他肝病，排除其他药物，考虑为卡瑞利珠单抗引起的免疫性肝损伤的可能性大。

于是给予还原型谷胱甘肽钠1.8 g静滴Qd，水飞蓟宾胶囊70 mg po Tid，甲泼尼龙注射液40 mg静滴Qd（见表2）。5月4日复查生化，谷丙转氨酶412 U/L，谷草转氨酶334 U/L，总胆红素104.1 umol/L，直接胆红80.9 umol/L，间接胆红素23.2 umol/L，碱性磷酸酶967.0 U/L，γ-谷氨酰转肽酶917 U/L。继续使用以上药物定期复查，各项指标逐渐回落，趋于正常。复查结果如图1、图2、图3所示。患者于5月15日出院。

表2 保肝药物及激素使用情况

3 讨论

药物性肝损害缺乏特异性的临床表现，与其他肝病的表现基本相同，其主要表现为食欲不振、乏力、黄疸等，部分患者可同时出现肾损害、皮疹等其他脏器的相关表现。药物性肝损害均具有一定的潜伏期，通常为4～8周［1］。

本患者于治疗结束后第18 d，出现乏力，胸骨后灼烧样疼痛、胀痛，食欲不振，进食不佳等症状，用药后第24 d门诊复查，转氨酶、胆红素指标升高。用药后第30 d上述症状加重后入院，复查血常规与生化，血常规无异常。生化指标胆红素和转氨酶均有明显升高。1989年，美国和欧洲专家在巴黎国际共识会议上，将肝损害定义为：ALT或结合胆红素升高至正常上限值2倍以上；AST、ALT和TB同时升高，且其中至少有l项升高至正常上限值2倍以上［2］。该患者胆红素和转氨酶提示肝损伤诊断明确，药物性肝损伤的诊断属于排除性诊断，首先要确认有肝损伤，再排除其他肝病的可能，再次通过因果关系来确定肝损伤与可疑药物的相关程度［1］。

临床药师根据患者用药史及使用卡瑞利珠单抗前的检验结果，血常规及生化均无异常，无化疗禁忌症，恶性肿瘤MDT讨论后，给予靶向联合免疫治疗。治疗结束后第3天复查血常规和生化均无异常出院。用药后第30天患者胆红素和转氨酶明显升高，因此本患者用药与胆红素和转氨酶明显升高存在时间相关性，且患者既往无肝病史，入院相关检查无其他疾病引起的肝损伤，为疑似的药物性肝损伤。

1989年国际医学科学组织理事会（CIOMs）建立后经修订的药物性肝损伤的判断标准为3类［1］。（1）肝细胞损伤型：血清ALT升高至少超过正常值上限3倍，且同期检测ALT/ALP≥5；（2）胆汁淤积型：血清ALP升高至少超过正常值上限的2倍，且同期检测ALT/ALP≤2；（3）混合型：血清ALT和ALP活性同时升高，其中ALT升高至少超过正常值上限的3倍，ALP升高至少超过正常值上限的2倍，且2＜ALT/ALP＜5之间。该患者以最高点5月4日的指标来看，ALT最高时候高出正常值上线10倍左右，ALP高出正常上线值7倍左右，故该患者属于胆汁淤积型。

结合患者病情及用药史，患者既往使用了帕博利珠单抗、贝伐珠单抗、紫杉醇、卡铂，治疗药后肝功能均无异常，之后再无用药。3月30日以贝伐珠单抗、卡瑞利珠单抗，同时给予辅助用药维生素B6注射液、维生素C注射液、参麦注射液（表1），临床药师积极查阅药品说明书及文献，辅助用药维生素B6注射液、维生素C注射液、参麦注射液均无相关报道。本次用药后引起肝功能异常可以排除贝伐珠单抗、维生素B6注射液、维生素C注射液、参麦注射液。本患者出现急性肝损伤很可能与卡瑞利珠单抗相关。

根据国家药品不良反应监测中心制定的《药品不良反应报告和监测工作手册》［3］中DAR关联性判断标准为依据，本例不良反应很可能是卡瑞利珠单抗所致，为已知的严重不良反应。

卡瑞利珠单抗为免疫检查点抑制剂，依据中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南（2019）［4］，免疫检查点抑制剂致急性肝损伤的治疗仍以激素为主的治疗。该患者4月30日给予甲泼尼龙40 mg ivgtt Qd，辅以保肝药物还原型谷胱甘肽、水飞蓟宾胶囊，5月8日肝功能指标有所恢复后甲泼尼龙20mg ivgtt Qd。5月12日肝功能好转后改为口服激素泼尼松片8 mg po Qd。5月15日监测生化：总胆红素30.2 umol/L，直接胆红素22.3 umol/L，间接胆红素14.2 umol/L，谷丙转氨酶78 U/L，谷草转氨酶69 U/L，碱性磷酸酶220 U/L，γ-谷氨酰转肽酶198 U/L，各项指标接近正常后患者出院。各项监测指标如图1、图2、图3所示。

图1 治疗期间胆红素变化趋势

图2 治疗期间转氨酶变化趋势

图3 治疗期间碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转肽酶变化趋势

卡瑞利珠单抗相比于传统的化疗药而言，其相关不良反应的发生率较低且多为轻-中度，具有可逆性，但少数严重不良反应可导致严重后果。从本患者用药后的肝损伤显示，不良反应的发生仍具有个体化的差异，在患者治疗前及治疗期间，临床药师应做好患者免疫抑制剂的相关不良反应的宣传教育与监测工作。肿瘤患者在使用抗肿瘤药物的同时，还需积极做好预防性保肝治疗，并且密切监测肝功能，及早进行干预。临床医师与临床药师积极开展药品不良反应监测工作，对存在潜在肝损伤的药物采取有效的干预措施，避免药物性肝损伤的发生［5］。