携125I 粒子三链营养管近距离放射治疗晚期食管癌的近期疗效评价

刘一铭， 焦德超， 许凯豪， 韩新巍， 朱 明， 孙占国

大多数食管癌患者确诊时已是晚期，尽管放疗能快速有效控制肿瘤，但由于放疗导致肿瘤快速脱落，加之周围正常组织修复不及时，易发生食管穿孔甚至大出血［1］。 Mulder 等［2］指出，从食管癌确诊到围手术期的间隔时间内临床相关的出血风险很大，这种风险贯穿整个治疗阶段，其中术后30 d 内风险最高。 此外，严重的吞咽困难、高龄以及自身主观恐惧等因素，直接影响食物的摄入，有40%～60%的患者在入院时营养不良，体质消瘦，Karnofsky 评分较低［3］。

125I 粒子近距离放射治疗已被用于各种不可切除的或局部复发的癌症［4-5］。 本研究尝试将携125I 粒子的鼻饲营养管应用于晚期食管癌患者，以期跨越食管癌梗阻区发挥鼻饲营养和持续低剂量近距离放疗双重作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2020 年1 月至2021 年5 月收治的18 例晚期食管癌患者的临床资料， 其中男11 例，女7 例，年龄为（74.4±9.3）岁，范围为64～88 岁。 梗阻段长度为（4.32±1.20） cm，范围为3.03～8.90 cm；肿瘤最大径为（3.05±0.63）cm，范围为2.10～4.10 cm；肿瘤位于食管上、中、下段分别为3 例、13 例、2 例。根据Stooler 吞咽困难分级：3 级4 例，4 级14 例。所有患者均有不同程度的胸骨后疼痛， 疼痛视觉模拟评分（VAS）7 分3 例，6 分6 例，5 分4 例，4 分3 例，3 分2 例。患者Karnofsky 功能状态评分为（57.86±8.33）分，其中50 分8 例，60 分4 例，70 分4 例，80 分2 例。

1.2 仪器与方法

125I 粒子敷贴式营养管制作： 根据术前增强CT及术中食管造影测量梗阻段长度， 评估粒子用量，要求粒子辐射范围需要超过肿瘤梗阻区1～2 cm。将125I 粒子（天津赛德生物制药有限公司，粒子规格0.8 mm×4.5 mm） 以间隔5～10 mm 置于医用敷贴上，共三排，预估营养管鼻外留置长度，将粒子三链敷贴黏附于适当位置， 并使用7 号手术缝合线加固，以避免消化液长期腐蚀致敷贴和粒子脱落（图1）。125I 粒子组织穿透能力1.7 cm，单个粒子放射性活度0.8 mci，鼻饲管外径6 mm，长度70 cm。

图1 携125I 三链鼻饲营养管制作示意图

携三链粒子营养管置入术在局部麻醉下完成，鼻腔局部使用2%利多卡因5 mL 麻醉，5 F 椎动脉导管（Cordis，美国）与0.035 英寸泥鳅导丝（Terumo，日本） 两者配合经鼻通过食管梗阻段进入胃内，造影证实后交换引入泥鳅加硬导丝，沿加硬导丝置入携125I 粒子三链敷贴式鼻饲营养管，125I 粒子段需覆盖肿瘤段上下各1～2 cm， 术中透视下验证粒子链位置准确（图2），营养管鼻腔外部分使用鼻贴固定。术后3 d 行16 排胸部平扫，将图像导入治疗计划系统（treatment plan system， TPS）进行剂量验证，根据患者留置粒子鼻饲营养管实际天数预估肿瘤吸收的累积辐射剂量。

图2 携125I 粒子三键营养置入术前、术中、术后影像学表现

1.3 评价指标及随访

技术成功率定义为125I 三链粒子营养管顺利置入食管梗阻区。 采用16 排增强CT 测量食管肿瘤最大横径，以mRECIST 标准评价肿瘤局部控制率，局部控制率=（完全缓解率+部分缓解率+稳定率）。术后6 周造影若对比剂通畅且食管充盈像直径在10 mm以上， 则定义为临床成功， 遂拔除携125I 粒子营养管，若不通则行梗阻段食管支架置入术，记录患者随后治疗、二次梗阻的时间和总生存时间等。

1.4 统计学分析

采用SPSS 17.0 统计分析软件。 正态分布的计量资料以±s 表示，比较采用配对t 检验，分级资料采用Wilcoxon 秩和检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

18 例患者均成功接受携125I 粒子三链营养管置入术，使用125I 粒子828 颗，平均46 颗/每例。 术后6 周，16 例患者符合临床成功定义， 顺利拔除携125I 粒子鼻饲营养管；2 例患者造影显示局部对比剂通过欠佳，肿瘤均位于中段，梗阻长度分别为5.6 cm 和6.3 cm，给予食管支架（Tawwoong，韩国，规格为18 mm×120 mm）置入术。 术后6 周患者Karnofsky 功能状态评分60 分1 例，70 分3 例，80 分6 例，90 分8 例。

术后有9 例患者自诉2 周内短暂性局部疼痛加重，考虑与局部放射性食管炎有关，对症治疗后缓解，治疗期间无同位素脱落、明显移位、食管穿孔、大出血、食管兼等严重并发症发生。 术后TPS显示6 周患者的D90 为46.19 Gy，范围为38.72～60.30 Gy；患者呕血逐渐减少，呕血消失平均时间为12.4 d。局部肿瘤评价完全缓解0 例，部分缓解16 例，稳定2 例，进展0 例，均达到肿瘤局部控制。 术前肿瘤最大径为（3.05±0.63） cm，范围为1.81～4.76 cm，术后6 周肿瘤最大径为（1.82±0.50） cm，范围为0.8～3.61 cm，差异有统计学意义（t=8.36，P＜0.01）。Stooler 吞咽困难分级由术前（3.77±0.42）降至（1.17±0.79），差异有统计学意义（Z=14.25，P＜0.01）。 VAS 评分由术前（5.28±1.27）降至（2.0±1.14），差异有统计学意义（Z=11.33，P＜0.01）。 Karnofsky 评分由（57.86±8.33）升至（67.86±10.51），差异有统计学意义（t=11.70，P＜0.01）。

中位随访时间为10.5 个月（2.1～15.3 个月），有13 例患者进一步接受了抗肿瘤治疗，其中靶向联合免疫治疗8 例，全身化疗4 例，单纯靶向治疗1 例，其余5 例未接受再次抗肿瘤治疗。 顺利拔除携125I粒子营养管的16 例患者中， 有2 例患者分别于术后2.4 个月、5.3 个月再次发生进食梗阻（Stooler吞咽困难3 级以上）， 其中1 例接受了食管支架置入术，1 例接受鼻饲营养管置入术。 随访中，1 例患者因肿瘤进展至恶病质状态于术后14.4 个月死亡，17 例患者中位生存时间14.3 个月。

3 讨论

晚期食管癌患者往往因进食障碍而就诊，对于Karnofsky 评分低于50 分的患者， 营养支持治疗十分重要［6］。研究表明，营养不良是食管癌患者预后不良的一个独立危险因素，而营养不良也会影响患者的治疗进程［7-8］。 尽管外放疗能迅速降低肿瘤负荷，但由于早期剂量高局部破坏过重， 组织修复失衡，存在食管穿孔和大出血风险，因此常采用低剂量分割模式以降低并发症， 但患者住院时间明显延长，且国内大部分县级医院缺乏三维调强放疗设备，因此基层医院需要一种既能保证营养又兼顾肿瘤治疗的温和方案［9-10］。 食管粒子支架能开通闭塞食管腔同时完成125I 近距离放疗， 但对于食管癌合并出血、高位食管癌等存在应用禁忌［11］。125I 粒子近距离放疗，尽管单位时间内剂量率低，但长期局部累积剂量高，这既能有效控制肿瘤溃疡面出血，同时也给正常组织修复提供了充足的时间［12］。 国内县级地区经济发展不平衡，放疗设备普及率很低，125I 等低能同位素有运输、存储、使用、防护、安全等优势，基层医院普及能节约社会成本，应用场景广泛。

2017 年焦德超等［13］报道，将0.8 mCi 粒子逐颗置入3 F 医用塑料管中封闭两端， 采用捆绑技术将之固定于鼻饲营养上，置入食管梗阻段行近距离放疗，结果70%患者可恢复经口进食。 但捆绑式粒子营养管技术存在以下缺点：①采用双链捆绑局部累积剂量偏低，肿瘤控制欠佳；②粒子双链制备时间长，术者所受辐射剂量较大；③由于3 F 医用塑料管较硬加上胶带固定和捆绑技术的应用，经鼻置入阻力大，损伤黏膜和喉部。2021 年，许凯豪等［14］报道采用125I 三链鼻饲营养管（固定三排结构，粒子间隔5～10 mm），以提升局部剂量，并将之应用于食管癌重度吞咽困难患者， 结果临床有效率为85.71%，肿瘤局控率为92.86%。

临床诊疗中若患者Karnofsky 评分允许， 同步放化疗是局部晚期不可切除食管癌的标准方法，但食管穿孔和食管出血是放射治疗最严重的并发症。Shinoda［15］报道，根治性放化疗食管兼发生率高达23%。 亦有研究表明，不可切除食管癌患者根治性三维调强放疗后，有8.3%患者死于食管出血［16］。 Mulder等［2］报道了511 例新辅助放化疗后的食管癌患者，术后随访2 年，有51 例患者发生出血，其中21 例发生大出血， 大多数出血事件发生在医疗干预期间。 因此放射治疗控制肿瘤与正常组织修复的动态平衡对于低Karnofsky 评分患者尤为重要［17］。 本研究结果显示，患者的Karnofsky 评分由术前57.86 分升至67.86 分， 主要得益于鼻饲营养强有力的支持及肿瘤的近距离粒子放疗。 可见，鼻饲营养补充在增强肿瘤患者的耐受性，以及治疗期间改善患者的营养状况等方面发挥着不可替代的作用。 患者未发生食管穿孔、严重出血、食管兼等严重并发症，证实了该方案的可行性和安全性，这种简单有效的桥接治疗为后续全身治疗奠定了基础。

术后6 周患者VAS 评分明显下降与肿瘤的局部控制有很大关系，但3 周内50%患者出现短暂性疼痛加重现象，可能与局部累积剂量增多所致放射性食管炎有关，伴随剂量累积，局部肿瘤得到了明显的抑制， 也给正常组织的修复提供了充分的时间，因此黏膜出血症状在2 周内逐渐缓解消失。 部分患者接受进一步抗肿瘤治疗，这得益于呕血的停止和Karnofsky 评分的提升，携125I 营养管近距离放疗6 周的累积剂量为46.19 Gy，无法达到肿瘤的根治性剂量，且可以预见由于近距离放疗期间肿瘤消退，粒子与食管管壁肿瘤接触距离增大，因此实际剂量比此剂量要低，这可能是绝大部分患者局部肿瘤部分缓解的根本原因。

总之，125I 粒子三链鼻饲营养管近距离放射治疗晚期食管癌安全可行，敷贴式粒子设计管体顺应性好，适合在我国基层医院推广。