达格列净结合利拉鲁肽对2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的CRP,D-二聚体及肝功能的影响⋆

陈丽云 黄文森,*

1.泉州医学高等专科学校内科学教研室 (福建 泉州 362000)

2.福建医科大学附属泉州第一医院内分泌科 (福建 泉州 362000)

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的患病率在近些年不断攀升，据调查统计，目前我国罹患T2DM的患者已超过1.14亿，约占国际患病人数的27%[1]。而非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一种良性肝脏疾病，因游离脂肪在肝脏部位大量堆积导致，其与T2DM具有相同的高危因素—胰岛素抵抗，并且常合并发生，若未尽早处理，伴随病情发展可导致脂肪性肝炎甚至是肝纤维化[2]。目前临床针对T2DM合并NAFLD的治疗仍以药物为主，常见药物包括利拉鲁肽、达格列净等；其中利拉鲁肽，具有减轻IR、刺激胰岛素释放等作用。达格列净，除了具有强效降糖作用外，同时还兼具调节血压、抗心肌纤维化、渗透性利尿等多重药效[3]。本研究以86例T2DM合并NAFLD患者为例，探讨该两药联合用于治疗该病的临床价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2020年8月至2022年2月收入我院的T2DM合并非NAFLD患者86例，按照随机数表模式设组，每组43例。对照组男23例，女20例，年龄37～70岁，平均(52.79±8.61)岁；病程0.5～1.9年，平均(1.17±0.34)年。观察组男25例，女18例，年龄37～73岁，平均(54.19±8.03)岁；病程0.5～1.9年，平均(1.09±0.34)年。两组间基线资料处理显示P>0.05，具有可比性。

纳入标准：符合T2DM判定及分型标准[4]以及《非酒精性脂肪性肝病病诊疗指南(2010修订版)》的判定标准[5]；年龄18周岁以上，且有正常沟通能力；药物洗脱时间超过1个月；入组前已签署相关研究协议。排除标准：分型为1型糖尿病及其他特殊类型糖尿病或伴糖尿病急性并发症者；对研究药物过敏者；合并恶性肿瘤者；合并严重肝肾功能不全或心脑血管疾病者；中途转院或中断研究者。

1.2 方法两组患者均在确诊病情后接受饮食及行为习惯调整，并适当加强运动锻炼。

1.2.1 对照组 给予该组患者利拉鲁肽(生产商：丹麦Novo Nordisk A/S.公司，批准文号：J20160037)皮下注射，起始剂量0.6mg，每日1次，于餐前5min注射，第二周起改为1.2mg，每日1次，持续12周。1.2.2 观察组 基于对照组利拉鲁肽治疗条件施加达格列净(生产商：Astraleneca Pharmaceuticals LP公司，批准文号：J20170040)治疗，每次10mg，每日1次，于清晨用药，持续12周。

1.3 观察指标(1)血糖水平：在治疗前及结束12周用药后，分别测定患者的两项血糖指标，即空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)以及餐后2h血糖(2-hour postprandial blood glucose，2hPG)水平。(2)血清CRP及D-二聚体：在治疗前及结束12周用药后，行血清D-二聚体的水平、血清C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)的水平做检测。(3)肝功能：在治疗前及结束12周用药后采血测定患者血清的丙氨酸转氨酶(alanine transaminase，ALT)、天门冬氨酸转氨酶(aspartic transaminase，AST)、γ-谷氨酰转肽酶(gamma glutamyl transpeptidase，GGT)的水平。

1.4 统计学方法采用 SPSS 20.0软件，对计量资料做t检验(±s)，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组治疗前后血糖水平测定结果如表1所示，两组治疗前的FBG、2hPG测定值对比，差异不具统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组上述2项血糖指标(FBG及2hPG)测定值均低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。

2.2 两组治疗前后血清CRP及D-二聚体测定结果如表1所示，治疗前，两组患者血清CRP及D-二聚体水平对比，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，与对照组相比，观察组血清CRP、D-二聚体水平均较低，差异有统计学意义(P＜0.05)。

2.3 两组治疗前后肝功能指标测定结果如表1所示，两组患者治疗前的肝功能指标(AST、ALT及GGT)比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，与对照组相比，观察组各肝功能指标(AST、ALT及GGT)均较低，差异有统计学意义(P＜0.05)。

表1 两组治疗前后血糖水平、血清CRP、D-二聚体及肝功能指标测定测定结果

2.4 两组治疗安全性分析观察组与对照组发生低血糖、上消化道反应、泌尿系感染等不良反应的患者占比比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 两组治疗安全性分析[n(%)]

3 讨 论

NAFLD是临床较常见的一类慢性肝脏疾病，尤其多见于T2DM患者群体，与该病患者普遍存在胰岛素抵抗、超重等问题有很大关系[6]。同时，NAFLD也会导致T2DM患者的微血管病变加重，加快病情发展；二者互相影响，非常不利于患者的身心健康[7]。因此，该合并病一经检出，争取尽早妥善的处理至关重要。

利拉鲁肽是近年临床应用较广泛的一种降糖药物，可通过对胰岛素合成及分泌过程的刺激，提高胰岛素敏感度[8]，帮助减轻机体胰岛素抵抗的问题；同时，与天然GLP-1相比，利拉鲁肽的半衰期也较长，并且不易被降解，故而能够较持久发挥血糖控制效果[9]。但是单纯利拉鲁肽用药对FBG、2hPG等血糖指标水平的下调作用有限，并且对肝纤维化缺乏明显的改善作用，用于T2DM合并NAFLD的治疗并非最佳方案[10-11]。

达格列净为新型控糖药物，其主要可通过对钠-葡萄糖转运蛋白的作用，干扰葡萄糖在人体(尤其是肾小管细胞)内的正常转运，可加快葡萄糖排泄，并阻断钠离子、葡萄糖的重吸收，由此达到强效控糖的效果。新近研究发现，达格列净除上述强效的降糖作用外，其具备的其他药理作用还能够使T2DM合并NAFLD患者进一步获益[12-13]。达格列净通过上调脂肪动员因子Zinc-α2 -糖蛋白进而通过线粒体蛋白的上调刺激脂质利用，可减少脂肪在肝脏堆积，抑制肝脏纤维变性[14]。

本研究结果显示，观察组用药后FBG、2hPG测定值均低于对照组(P＜0.05)，血清CRP水平及D-二聚体水平低于对照组(P＜0.05)，各项肝功能指标(AST、ALT及GGT)测定值较对照组也有显著降低(P＜0.05)，而不良反应比较，两组的发生总占比相当，无显著差异；说明利拉鲁肽与达格列净联合用于治疗T2DM合并NAFLD有较高可行性和安全性，较单纯利拉鲁肽用药更有助于控制患者的血糖水平，减轻机体炎性反应及高凝状态，对患者肝功能的改善更有利。分析其原因，可能是：(1)达格列净不依赖于胰岛素，通过肾脏排糖发挥强效降糖作用，可刺激胰岛β细胞增殖与新生，还可抑制胰岛β细胞凋亡，加强保护胰岛功能。与其他降糖药物联用，可进一步降糖；与胰岛素联用，可减少胰岛素用量[15-16]。(2)而其对胰岛功能的保护作用以及强效降糖作用，则可明显减轻血管内皮损伤，故而能够达到减轻机体炎性反应的作用[17]。利拉鲁肽和达格列净具有减轻体重、减少肝脏脂肪堆积等作用，而这些在延缓肝脏脂肪病变和肝脏纤维化的进展中起到了关键的作用。(3)T2DM合并NAFLD发生发展过程中有多种炎性因子参与，同时长期的高血糖状态也可对血管内皮细胞造成明显损害，可导致血液高凝，产生血栓；相关资料指出，达格列净对肝脏酮体合成过程的刺激作用，可改善机体糖脂代谢，下调D-二聚体表达。此外，该两药作用机制不同，联用还可发挥协同互补机制，既获得高度治疗安全，又提高了治疗效果。李丽艳等[18]人在一项研究中，发现使用利拉鲁肽及达格列净对机体胰岛素抵抗、组织纤维化过程均有较好的拮抗作用，相较于单药治疗更有助于患者症状转归。其研究同样佐证了本文观点。

综上所述，达格列净及利拉鲁肽联合用于T2DM合并NAFLD患者的治疗，对降低血糖水平、改善肝功能、减轻机体高凝状态及炎性反应等均有明显作用，且不易增加不良反应发生，安全性较可靠，值得推荐。