单部位远处转移的肉瘤样肾细胞癌患者生存时间及特异性预后因素分析

邢自宝 陈勇杰 王姣莲 蔡高平 陈世伟

肉瘤样肾细胞癌(sarcomatoid renal cell carcinoma， sRCC)是指在肾细胞癌中出现了肉瘤样成分，sRCC约占所有肾细胞癌的4%～5%[1-2]。其恶性程度高，平均总生存期(overall survival， OS)显著低于无肉瘤样变肾细胞癌[3]；即使是局限性的sRCC，其在手术治疗后仍有部分患者会复发，中位复发时间为26.2个月[2]。sRCC早期即发生远处转移是其显著特征，约70%～80%的患者首次诊断时已发生远处转移，常见的转移部位依次为肺、骨、肝和脑[2]，未发生转移的sRCC患者中位OS为6～13个月[4-5]，而发生转移的sRCC患者中OS仅为5个月[6]。转移部位的数量及类型不同，可能对患者的生存时间产生不同的影响，研究特定部位转移患者的临床特征及特异性预后因素对改善患者的治疗具有重要意义。目前已发表的研究文献主要分析的是整体sRCC患者的临床特点及预后因素，而很少有深入分析转移性sRCC患者的临床特点和预后因素[6-8]，尤其是对于特定部位转移的sRCC患者的研究。主要原因在于sRCC患者样本量少，临床数据的完整获取难度大。基于上述原因，本研究通过检索美国国立癌症研究所SEER数据库中登记的肾癌大数据，获取了数据完整的219例单部位远处转移sRCC患者的临床资料，并对单部位远处转移患者的生存时间及特异性预后影响因素进行了分析，以期为提高sRCC患者的诊疗水平提供更多的借鉴。

对象与方法

一、研究对象

通过检索SEER数据库，获取了2006年至2018年期间由美国17家医学中心登记的sRCC患者的临床资料。纳入标准：肾肿瘤组织学类型为sRCC(ICD-O-3编码为8318/3)，初次诊断时已发生单部位远处转移，初次诊断时间早于2018年6月。按以上标准初步筛选出sRCC患者337例，然后按以下排除标准依次删除了一般资料不完整(13例)、未经组织学确诊(18例)、首发肿瘤不是sRCC(17例)、具体转移部位信息缺失(53例)、随访终点生存状态不明(7例)、生存时间不明(10例)的病例(共118例)，最终纳入219例资料完整的单部位远处转移sRCC患者作为本研究对象。

纳入分析的变量包括年龄、性别、种族、肿瘤侧别、肿瘤最大直径、T分期、N分期、治疗方式(手术、淋巴结清扫、放疗、化疗)、远处转移部位(骨、脑、肝、肺)等。其中肿瘤最大直径利用四分位法转换为分类变量，年龄按照文献中惯用标准转换为二分类变量，以上变量均能在SEER数据库完整获取。组织学分级由于缺失数据过多，未纳入本研究。随访的起点为患者被确诊为sRCC的日期，随访终点为患者死亡日期、失访日期或2018年年底最后1次随访。

二、统计学方法

采用SPSS 22.0软件进行数据处理。连续变量用中位数(范围)表示，分类变量用例数(百分率)表示。采用Kaplan-Meier法分析患者总生存时间和绘制生存曲线，通过Log-rank检验比较不同远处部位转移患者之间的总生存时间。通过单因素的Cox比例风险模型筛选可能影响患者OS的预后因素(P<0.05)，然后纳入多因素的Cox比例风险模型来确定影响患者OS的独立预后因素(P<0.05)。

结 果

一、患者一般资料及临床特征

219例研究对象中，男149例(68.04%)，女70例(31.96%)。具体转移部位中发生比例最高的是肺转移128例(58.45%)，其他依次为骨转移66例(30.14%)、肝转移18例(8.22%)、脑转移7例(3.19%)。原发肿瘤行手术治疗116例(52.97%)，其中根治性肾切除术为主要手术类型(93例，42.47%)，肾部分或全切术为次要手术类型(23例，10.50%)。其他信息见表1。

表1 患者基线资料及临床特征

续表1 患者基线资料及临床特征

二、不同部位转移对总生存时间的影响

截止2018年12月末最后1次随访时，共随访1～84个月，有效随访217例，失访2例。整体患者中位OS为4个月，第6、12、18和24个月的生存率分别为42.47%、23.74%、19.08%和10.05%。生存曲线见图1。发生肺、骨、肝、脑转移患者的中位OS分别为5、6、3和5个月，差异无统计学意义(χ2=4.64，P=0.20)。生存曲线见图2。

图1 整体患者的Kaplan-Meier生存曲线

图2 不同远处部位转移患者的Kaplan-Meier生存曲线

三、不同部位转移患者的特异性预后影响因素

对于整体患者，Cox单因素分析结果显示年龄、T分期、N分期、淋巴结清扫、化疗、手术是影响患者OS的有意义因素(P<0.05)，将以上变量纳入Cox多因素分析，结果显示年龄、化疗、手术是影响患者OS的独立预后因素(P<0.05)。见表2、3。

表2 患者总生存时间的Cox单因素分析

表3 患者总生存时间的Cox多因素分析

采用同样方法，对发生比例高、样本量相对充足的肺转移(n=128)和骨转移(n=66)患者分别进行预后分析。结果显示，对于肺转移患者，手术和化疗为独立预后影响因素，接受手术和化疗患者的死亡风险比(hazard ratio，HR)分别为0.58(95%CI：0.37～0.82)和0.53(95%CI：0.35～0.79)，死亡风险显著低于未接受手术和化疗的患者(P<0.05)。对于骨转移患者，手术为独立预后影响因素，接受手术患者的死亡风险显著低于未接受手术的患者(HR=0.37；95%CI：0.20～0.72；P<0.05)。见表2、3。

讨 论

近年来，多项关于sRCC患者生存状况的研究显示，未发生转移的sRCC患者中位OS为6～13个月[4-5]，而发生转移的sRCC患者中位OS仅为5个月[6]，但缺乏具体部位转移患者的生存时间数据。本研究显示整体患者中位OS为4个月，单发肺、骨、肝、脑转移的患者中位OS分别为5、6、3和5个月，通过Log-rank检验表明单部位远处转移的具体部位类型与患者OS无相关性，这些数据进一步完善了不同远处部位转移的sRCC患者特异性生存时间数据，有利于临床医师更准确的掌握患者的预期生存时间，为合理的安排诊疗计划提供依据。

国内外已有多项关于sRCC患者的预后影响因素研究，并且建立了生存预测模型，用于鉴别预后危险因素和评估患者生存状况[6-8]，这些研究为临床医师对sRCC患者制定有效的治疗方案提供了一定程度的指导。遗憾的是目前已发表的研究文献主要是分析整体sRCC患者的临床特点及预后因素，很少有深入分析转移性sRCC患者的临床特点和预后因素，在筛选预后影响因素时，通常将远处部位转移笼统的归类为单个因素，未进行不同部位转移的分层研究，相应的研究结果并不一定适用于特定部位转移患者。例如，Hou等[8]在一项包含428例sRCC患者的大样本研究中指出，T分期、N 分期、不同部位转移是整体sRCC患者的独立预后影响因素，化疗不是独立预后影响因素。然而本研究表明，对于单部位远处转移的sRCC患者，肾切除术、化疗是独立预后影响因素，T分期、N分期却不是独立预后影响因素，进一步分析还表明虽然化疗对整体单部位远处转移的sRCC患者是独立预后影响因素，但是对于单发骨转移患者并不是独立预后影响因素。

在本研究中，具有显著意义的结论是行肾切除术和化疗能降低单部位远处转移sRCC患者的整体死亡风险。Daniel等[9]在一项包含189例sRCC患者的研究中，发现接受肾切除术的患者中位OS为10.2个月，而未接受肾切除术的患者中位OS为5.5个月，说明行肾切除术可以延长sRCC患者的OS；Alevizakos等[4]对474例转移性sRCC患者的研究表明，接受肾切除术患者的中位癌症特异性生存时间为7个月，而未接受肾切除术患者的中位癌症特异性生存时间仅为4个月，说明对于已发生转移的sRCC患者，行原发肿瘤所在的肾切除术仍能为患者带来生存获益。本研究结果进一步证明，对于单发肺转移、骨转移的sRCC患者，行原发肿瘤所在的肾切除术能降低患者死亡风险，这一结果使肾切除术在单发肺转移和单发骨转移患者中的合理应用获得了更多证据支持。化疗在sRCC患者治疗中的应用已超过20年的时间，多项研究结果表明化疗在sRCC患者中的应用可提高患者的生存率[10-11]，主要化疗药物有阿霉素、吉西他滨等，但本研究显示对于单发骨转移sRCC患者，化疗并不能降低患者死亡率，提示对于发生骨转移的sRCC患者，可能不应该推荐化疗作为常规治疗方式。此外，本研究还显示放疗未能降低单部位远处转移sRCC患者的死亡率。当然这些发现还需要更多的研究来进一步验证。

本研究也存在以下局限性：首先是纳入研究的数据不够全面，尽管SEER数据库是目前最权威、临床资料最完整的数据库，但在本研究中，肿瘤组织学分级和远处转移部位信息缺失较多；还有一些数据无法获取，如吸烟饮酒史、基础疾病史、放疗类型、具体化疗药物、血液炎性指标、肉瘤样成分的比例等，这些因素可能与患者的预后相关。其次是部分近年来新兴的治疗药物尚未纳入数据库，如免疫检查点抑制剂和靶向药物的使用，多项研究表明这些药物可使sRCC患者无疾病进展时间和总生存时间延长[12-14]。最后是一些转移部位的样本量偏少，主要是单发肝转移、脑转移患者数量偏少，导致无法单独研究其生存状况和预后影响因素。此外，纳入数据库的研究对象是美国人群，研究结果的适用范围有限，对其他人群可能只具有参考意义。

综上所述，尽管存在以上局限性，但本文基于SEER数据库中的肾癌大数据，对发生比例低、预后情况差、临床数据获取困难的单部位远处转移sRCC患者的临床特征进行了回顾性分析，对比了不同部位转移对患者总生存时间的影响，探讨了不同部位转移患者的预后影响因素。本研究表明，对于发生单部位远处转移的sRCC患者，其转移的部位类型不影响患者的总生存时间，行肾切除术可降低单发肺转移、骨转移患者的死亡风险，化疗能降低单发肺转移患者的死亡风险，但未发现能降低单发骨转移患者的死亡风险。放疗对于单部位远处转移的sRCC患者并未发现有生存获益。当然，这些研究结果还需要更多的大样本和其他国家人群的研究来进一步验证和支持。