丹膝颗粒联合丁苯酞序贯治疗动脉粥样硬化性脑梗死的疗效观察

罗聪丽，卢珍友，赖有连，林 攀

脑卒中俗称“中风”，是我国城市和农村人口的首位致残和死亡原因[1]。调查显示，2020年我国40岁以上人群中，脑卒中病人约为1 780万人，脑卒中新发病人约为340万人，脑卒中相关的死亡病人约为230万人[2]。脑卒中分为缺血性脑卒中和出血性脑卒中两大类[3]。缺血性脑卒中又称为脑梗死，动脉粥样硬化是导致脑梗死的首要危险因素。静脉溶栓是治疗脑梗死的首选药物治疗方案[4]，但由于有发病时间窗的限制，仍有很多的脑梗死病人失去溶栓治疗的机会。在脑梗死的急性期及恢复阶段，抗血小板聚集治疗、他汀类药物是动脉粥样硬化性脑梗死的常规治疗方案[5]。丁苯酞是《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》[6]推荐的国家Ⅰ类新药，目前已在临床广泛应用，但应用的时机和疗程尚未达成共识。丹膝颗粒是近年来临床应用较多、疗效较好的治疗脑卒中的中成药。本研究探讨丹膝颗粒联合丁苯酞序贯治疗动脉粥样硬化性脑梗死的疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2021年1月—2021年10月于福建省龙岩市第二医院神经内科住院的动脉粥样硬化性脑梗死病人72例，按随机数字表法随机分为试验组和对照组，每组36例。本研究经福建省龙岩市第二医院伦理委员会同意，所有入组的病人均签署知情同意书。两组性别、年龄、发病时间和基线美国国立卫生研究院脑卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)评分、脑卒中高危因素比率[包括高血压、糖尿病、高血脂、吸烟、既往短暂性脑缺血发作(TIA)史]及大动脉严重狭窄(狭窄程度≥70%)比例比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 两组临床资料比较

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 ①年龄40～80岁；②首次发作、发病48 h内的急性缺血性脑卒中病人，根据《中国缺血性脑卒中诊治指南2018》的诊断标准进行诊断[6]；③颅脑磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)提示弥散加权序列(diffusion weighted imaging，DWI)存在高信号的责任梗死灶，且病灶直径>1.5 cm；④经颈部血管彩超及血管影像学检查发现明确的动脉粥样硬化斑块或颅内外大动脉>50%的狭窄或闭塞，符合动脉粥样硬化性脑梗死的诊断；⑤发病前无任何病因导致的残疾及功能障碍(改良Rankin量表评分为0分)。

1.2.2 排除标准 ①既往脑卒中病史，或发病前NIHSS评分>1分；②心源性脑栓塞，小动脉闭塞，其他病因、不明原因的脑卒中；③溶栓治疗和/或机械取栓治疗，或需要颈动脉内膜切除或支架植入手术进行治疗干预者；④类卒中；⑤严重的心、肝、肾功能不全及其他严重的脑卒中并发症；⑥不能进行抗血栓治疗及存在本研究相关用药禁忌证者。

1.3 方法 两组入院后均立即给予抗血小板聚集、他汀类药物稳定斑块，控制血压、血糖等危险因素，营养神经等基础治疗。抗血小板聚集的具体方案：服用阿司匹林每天300 mg(阿司匹林过敏或不耐受者服用氯吡格雷每天225 mg)，2周后改为阿司匹林每天100 mg或氯吡格雷75 mg二级预防剂量长期服用[6-7]；若NIHSS评分<3分或颅内大动脉严重狭窄70%～99%引起的脑卒中，则采用阿司匹林每天100 mg联合氯吡格雷75 mg的方案连续治疗90 d[8]。对照组入院后立即给予丁苯酞氯化钠注射液(石药集团恩必普药业有限公司生产，国药准字20100041)25 mg，每日2次，静脉输注14 d后仅口服脑卒中二级预防常规药物，观察至第90天。试验组入院后立即给予丁苯酞氯化钠注射液25 mg，每日2次，静脉输注14 d后给予丁苯酞软胶囊(石药集团恩必普药业有限公司生产，国药准字H20050299 200 mg)，每日3次，口服76 d序贯治疗，90 d内全程联合丹膝颗粒(九芝堂股份有限公司生产，国药准字Z20060311，规格：每袋10 g)10 g，每日3次，冲服。

1.4 观察指标

1.4.1 动脉粥样硬化相关指标 比较两组治疗前、治疗后90 d动脉粥样硬化相关指标，包括颈动脉内-中膜厚度(intima media thickness，IMT)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、超敏C反应蛋白(hypersensitive-CRP，hs-CRP)。IMT的测量方法：采用彩色多普勒超声检测仪进行颈部血管超声检查，测量双侧颈内动脉、颈总动脉的IMT值，取责任病灶侧的最大IMT值并记录。采集病人清晨空腹3 mL静脉血，置于EDTA抗凝管中，送医院检验科进行LDL-C、HDL-C、hs-CRP检测并记录。

1.4.2 NIHSS评分、改良Rankin量表评分评估 ①比较治疗后14 d、治疗后90 d两组NIHSS评分评估临床疗效，其中NIHSS分值越高，提示神经功能缺损程度越严重。②比较两组治疗90 d后改良Rankin量表评分，其中评分≤1分为预后良好，>2分为预后欠佳。

1.4.3 不良反应监测 观察两组治疗过程中药物不良反应的发生情况。

2 结 果

2.1 两组动脉粥样硬化相关指标比较 治疗后90 d，两组LDL-C均较治疗前降低，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后90 d，两组hs-CRP水平较治疗前明显下降，且试验组hs-CRP水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后90 d，两组HDL-C水平较治疗前升高，IMT值较治疗前下降，但差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表2。

表2 两组治疗前后IMT、LDL-C、HDL-C、hs-CRP、IMT比较(±s)

2.2 两组NIHSS评分及预后比较 治疗后90 d，试验组NIHSS评分明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗90 d后，试验组预后良好率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表3、表4。

表3 两组NIHSS评分比较 单位：分

表4 两组预后比较 单位：%

2.3 两组不良反应发生情况比较 治疗过程中，试验组出现上腹不适2例，腹泻2例，恶心呕吐1例，轻度肝功能异常1例，轻度肾功能异常1例，药物不良反应发生率为19.4%(7/36)；对照组出现上腹不适2例，恶心呕吐1例，轻度肝功能异常1例，轻度肾功能异常2例，药物不良反应发生率16.7%(6/36)。两组药物不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，且两组均未出现颅内出血、消化道出血、严重的肝肾功能损坏等严重不良反应。

3 讨 论

动脉粥样硬化是导致血管疾病的主要原因，包括冠状动脉粥样硬化性心脏病、脑梗死、外周血管病等[9]。动脉粥样硬化是脑梗死最常见病因。随着动脉粥样硬化的进展，一方面，动脉粥样硬化斑块的形成和增大，引起血流动力学改变，导致循环受阻；另一方面，易损斑块的脱落导致血栓形成，随着血液循环栓塞远端的分支血管。动脉粥样硬化发生内皮损伤，激活的血小板在受损内皮上黏附和聚集是动脉血栓形成的基础。从西医的角度来看，治疗动脉粥样硬化性脑梗死的主要方案包括抗血小板聚集、他汀类降脂药物的使用。丁苯酞是一种具有抗血小板聚集、抑制氧化应激、保护线粒体功能、减少神经凋亡、促进神经再生等多重机制的药物[10]。中医认为，中风多因气血逆乱、脑脉痹阻或血溢于脑所致，常表现为突然昏仆、半身不遂、肢体麻木、舌蹇不语、口舌歪斜、偏身麻木等。血瘀证是脑卒中各期病人较为常见的证型。丹膝颗粒是一种治疗脑卒中的中成药，主要成分是丹参、牛膝、天麻、牡丹皮、赤芍、川芎、地黄、淫羊藿、桑寄生、栀子、决明子、火麻仁。丹膝颗粒具有养阴平肝、息风通络、清热除烦的功效。

一项关于丁苯酞序贯治疗90 d的临床研究显示，纳入552例发病48 h内的脑梗死病人，63.8%的入组病人经过丁苯酞序贯治疗90 d后恢复良好，证实了丁苯酞序贯治疗有助于减少脑卒中残障的发生[11]。《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》首次指出丁苯酞序贯疗法可使病人获益[12]。一项关于丁苯酞序贯疗法的Meta分析结果显示，丁苯酞序贯疗法治疗急性脑梗死具有较好的疗效及安全性[13]。合并颈动脉狭窄的脑梗死是动脉粥样硬化性脑梗死的严重类型，研究发现，丁苯酞序贯联合常规用药治疗脑梗死并颈内动脉中重度狭窄的病人，可提升治疗效果，保护神经功能，且安全性良好[14]。丁苯酞序贯治疗脑梗死，不仅可减轻病人神经功能缺损程度，同时可改善认知功能[15]。周璇等[16]通过对丁苯酞序贯联合双联抗血小板治疗急性脑梗死的研究发现，丁苯酞序贯治疗在改善脑卒中病人临床预后的同时，还具有改善认知功能的作用，机制可能与下调血清基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、血清高迁移率族蛋白1(HMGB1)、血清扣针蛋白-5(Fibulin-5)和上调3-巯基丙酮酸转硫酶(3-MST)有关。hs-CRP是衡量颈动脉粥样硬化斑块稳定性的一个重要指标[17]。本研究结果显示，经过90 d的治疗，两组LDL-C、hs-CRP水平较治疗前均明显下降(P<0.05)，且试验组hs-CRP水平低于同期对照组(P<0.05)，提示丁苯酞序贯治疗联合丹膝颗粒这样的联合治疗方案更有助于动脉粥样硬化斑块的稳定。本研究结果还显示，丹膝颗粒联合丁苯酞序贯治疗动脉粥样硬化性脑梗死临床疗效高于对照组，预后良好达72.2%。丁苯酞的药物说明书提及，根据现有临床研究的用药方法，可与丹参制剂联合使用，这意味着丁苯酞和含有丹参成分的中成药联合治疗可能是治疗脑梗死的“黄金搭档”。研究显示，复方丹参注射液联合丁苯酞注射液能明显改善急性脑梗死病人的神经功能缺损和血清炎性因子水平，且安全性良好[18]，与本研究结论相符。赵丽艳等[19]研究丹参多酚酸盐联合丁苯酞治疗急性脑梗死的疗效及对血液流变学的影响，结果显示联合治疗急性脑梗死的疗效显著，并可降低血黏度，改善血液流变学的指标。然而，丁苯酞序贯联合口服的丹参类制剂治疗脑梗死的研究文献报道较少。丹膝颗粒是一种含有丹参成分的中成药，临床上主要用于脑卒中的治疗，且基础研究证实了丹膝颗粒对脑卒中大鼠模型的局灶性脑血管损伤有保护作用[20]。因此，本研究采用丹膝颗粒联合丁苯酞序贯治疗动脉粥样硬化性脑梗死的方案，疗效显著，能增加脑梗死治疗90 d的良好预后比率。

在本研究的药物不良反应监测方面，试验组和对照组的不良反应发生率情况相当，且主要为胃肠道不良反应，偶有轻度的肝、肾功能异常。试验组中胃肠道不良反应主要是腹泻，分析其主要原因考虑可能与丹膝颗粒的泻火通便作用有关。因本研究治疗过程中，合并有抗血小板等基础治疗药物，其他的药物不良反应尚不能证实为丁苯酞或丹膝颗粒所致。

综上所述，丹膝颗粒联合丁苯酞序贯治疗动脉粥样硬化性脑梗死，改善动脉粥样硬化相关指标较传统方案更为有效，并显著改善病人的神经功能症状，提高90 d的良好预后率。由于本研究为单中心的临床观察研究，存在样本量偏少、设计较为简单等不足，有待于大样本、多中心的随机对照试验进一步证实。