表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂联合FOLFOX化疗方案对进展期胰腺癌患者的疗效

杨光永，陆寓菲，郭银谋

(1.民权县人民医院 肿瘤科，河南 商丘 476800；2.河南省肿瘤医院 放疗科，河南 郑州 450000；3.商丘市第一人民医院 肿瘤内科，河南 商丘 476000)

胰腺癌(pancreatic carcinoma，PC)是恶性程度最高的肿瘤之一，早期症状隐匿，易错失最佳治疗时机，约80%的患者确诊时已处于晚期，预后极差，5 a生存率仅为10%[1]。该疾病手术切除率低，因而临床常给予化疗，跟踪发现接受化疗方案患者的癌症转移率、复发率降低，但生存期无明显改善，因此化疗成为临床治疗PC的主要手段[2]。有研究提出，抑制生长因子受体酪氨酸激酶活性可调节肿瘤细胞增殖、分化途径，或可改变癌症的进展[3]。本研究旨在分析表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKI)联合FOLFOX化疗方案的效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料本研究经民权县人民医院医学伦理委员会审核批准。选取2017年12月至2018年12月在民权县人民医院就诊的86例PC患者，根据随机信封法分为FOLFOX组(43例)、EGFR-TKI组(43例)。FOLFOX组：男29例，女14例；年龄25～74(56.28±4.39)岁；肿瘤位置胰头21例，胰体15例，胰尾7例；病理类型胰癌34例，鳞癌6例，神经内分泌癌3例；转移部位个数1个14例，2个20例，多个9例；糖类抗原199水平<35 U·mL-110例，35～1 000 U·mL-114例，>1 000 U·mL-119例。EGFR-TKI组：男27例，女16例；年龄22～73(55.84±4.47)岁；肿瘤位置胰头23例，胰体14例，胰尾6例；病理类型胰癌33例，鳞癌6例，神经内分泌癌4例；转移部位个数1个12例，2个21例，多个10例；糖类抗原199水平<35 U·mL-112例，35～1 000 U·mL-113例，>1 000 U·mL-118例。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 选取标准(1)纳入标准：病理学检查确诊为进展期PC[4]；首次接受化疗；预计生存期>3个月；肝、肾功能正常；骨髓功能正常；卡氏功能状态评分>60分；年龄<75岁；签署知情同意书。(2)排除标准：合并其他恶性肿瘤；对本研究药物过敏；妊娠、哺乳期妇女；自身免疫障碍；全身恶病质；合并心血管疾病；精神异常。

1.3 治疗方法给予患者饮食指导、健康宣教、营养支持、保肝、护胃、止吐、补充水电解质等干预措施。FOLFOX组接受5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)(悦康药业集团股份有限公司，国药准字H11020237)、亚叶酸钙(calcium folinic acid，CF)(江苏奥赛康药业有限公司，国药准字H20060198)及奥沙利铂(oxaliplatin，L-OHP)(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20040817)治疗。5-FU用法用量：第1天，400 mg·m-2静脉注射，然后2 400～3 000 mg·m-2连续静脉滴注46 h。CF用法用量：第1天，400 mg·m-2静脉滴射2 h。L-OHP用法用量：第1天，100 mg·m-2静脉滴射2 h。14 d为1个疗程，共治疗12个疗程。EGFR-TKI组在FOLFOX组基础上联合奥希替尼(AstraZeneca AB，国药准字HJ20170167)治疗，每次80 mg，每日1次，口服，直至化疗结束。

1.4 疗效评估标准根据RECIST实体瘤疗效评估，完全缓解，即所有PC病灶完全消失，病理性淋巴结缩小至正常大小(短径<1 cm)，持续时间≥30 d；部分缓解，即所有可测量PC病灶直径总和缩小≥30%，持续时间≥30 d；疾病稳定，即所有可测量PC病灶直径总和缩小<30%或增加<20%；疾病进展，即出现新病灶或所有可测量PC病灶直径总和增加≥20%。将完全缓解、部分缓解纳入总有效率，将完全缓解、部分缓解、疾病稳定纳入疾病控制率。

1.5 观察指标(1)疗效。(2)血清肿瘤标志物水平。采用放射免疫分析仪检测细胞角蛋白19(cytokeratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1)、鳞状上皮细胞癌抗原(squamous epithelial cell carcinoma antigen，SCC)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)水平。(3)不良反应发生率。包括肝功能损伤、白细胞计数降低、腹泻、皮疹、中性粒减少、骨髓抑制等。(4)生活质量。利用卡氏功能状态评分评价患者生活质量，包含身体状况及机体功能2个方面，分值为0～100分，分数越高表明患者生活质量越高。(5)生存情况。根据中位生存期、6个月生存率、中位无进展生存期判定患者生存情况。

2 结果

2.1 临床疗效FOLFOX组完全缓解9例，部分缓解15例，疾病稳定8例，疾病进展11例；EGFR-TKI组完全缓解14例，部分缓解19例，疾病稳定6例，疾病进展4例。EGFR-TKI组总有效率(76.74%)、疾病控制率(90.70%)高于FOLFOX组(55.81%，74.42%)(χ2=4.214，P=0.040；χ2=3.957，P=0.047)。

2.2 血清肿瘤标志物水平治疗后，两组CYFRA21-1、SCC、CEA水平均较治疗前降低(P<0.05)，且EGFR-TKI组CYFRA21-1、SCC、CEA水平低于FOLFOX组(P<0.05)。见表1。

表1 两组血清肿瘤标志物水平比较

2.3 不良反应发生情况治疗期间，FOLFOX组肝功能损伤4例，白细胞计数降低4例，腹泻11例，皮疹12例，中性粒细胞减少8例，骨髓抑制7例；EGFR-TKI组肝功能损伤1例，白细胞计数降低1例，腹泻6例，皮疹6例，中性粒细胞减少3例，骨髓抑制3例。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

2.4 卡氏功能状态评分治疗前，FOLFOX组卡氏功能状态评分为(67.57±4.35)分，EGFR-TKI组评分为(66.34±4.48)分；治疗后，FOLFOX组评分为(72.45±4.88)分，EGFR-TKI组评分为(78.29±4.95)分。治疗后，EGFR-TKI组评分高于FOLFOX组(t=5.509，P<0.001)。

2.5 生存情况随访发现，EGFR-TKI组中位生存期为10.54个月，6个月生存率为76.74%(33/43)，中位无进展生存期为3.64个月；FOLFOX组中位生存期为7.38个月，6个月生存率为55.81%(24/43)，中位无进展生存期为2.74个月。EGFR-TKI组中位生存期、中位无进展生存期长于FOLFOX组(t=8.998，P<0.001；t=5.176，P<0.001)，EGFR-TKI组6个月生存率高于FOLFOX组(χ2=4.214，P=0.040)。

3 讨论

大多PC患者确诊时，癌细胞已发生远端转移或局部进展，错过手术治愈时机[5]。临床常采用化疗等进行姑息治疗以期提高患者生活质量，延长生存期。研究表明，进展期PC患者应用FOLFOX化疗方案的疗效较好[6]。L-OHP可产生烷化结合物作用于DNA，铂原子在DNA链间、链内形成交联，阻碍肿瘤细胞DNA转录、复制，降低其合成速率，产生抗癌活性；5-FU与L-OHP具有协同作用，可影响细胞DNA及RNA合成，进而损伤肿瘤细胞，致其死亡，5-FU与L-OHP无交叉耐药性，能造成骨髓抑制、贫血、血小板及中性粒细胞减少等，加入CF能较好解除L-OHP与5-FU联合的生物毒性[7-9]。

本研究结果显示，EGFR-TKI组总有效率、疾病控制率、卡氏功能状态评分高于FOLFOX组，提示在FOLFOX化疗基础上，采用奥希替尼疗效确切，与既往研究结果[10]相似。研究表明，表皮生长因子受体参与肿瘤新生血管形成，EGFR-TKI可竞争ATP结合位点，选择性作用于肿瘤细胞靶目标，抑制表皮生长因子受体活性[11]。奥希替尼对于EGFRT790M突变患者亚群针对性更强，持续应答时间更久，耐药机会相对减少[12]。有研究发现奥希替尼联合放化疗治疗癌症的6个月生存率高于单纯放化疗[13]。本研究结果显示，EGFR-TKI组中位生存期、6个月生存率、中位无进展生存期均高于FOLFOX组，与上述研究结果[13]一致，证实奥希替尼联合FOLFOX化疗能延长患者生存期。两组不良反应发生率比较无显著差异，说明奥希替尼在治疗PC疾病中具有一定局限性。

CYFRA21-1来源于上皮细胞，PC进展期其活性被激活，能促进细胞降解[14]。SCC由鳞状上皮细胞分泌，CEA对PC具有高敏感性，是诊断PC的主要指标。本研究结果显示，治疗后EGFR-TKI组CYFRA21-1、SCC、CEA水平低于FOLFOX组，原因在于奥希替尼能切断EGFR依赖性途径，减少肿瘤细胞营养供给，阻碍肿瘤新生血管，从而抑制肿瘤生长。

综上所述，GFR-TKI联合FOLFOX化疗方案治疗进展期PC的效果确切，能阻碍肿瘤进展，延长患者生存期，提高患者生活质量，但联合用药安全性需要更深一步的研究。