新型冠状病毒肺炎发生后遗症的病理生理机制研究进展*

苏芗萌，王一帆，王智贤，陈国兵，王鹏程

（暨南大学基础医学与公共卫生学院微生物与免疫学系，广东广州 510632）

2019 年12 月，由新型冠状病毒感染引起的肺炎在中国武汉首次被报道。2020 年1 月30 日，世界卫生组织宣布此为国际关注的突发公共卫生事件，并于2020 年2 月11 日将这一疾病命名为2019 冠状病毒病（coronavirus disease 2019，COVID-19）。与此同时，国际病毒分类委员会冠状病毒研究小组将新型冠状病毒命名为严重急性呼吸综合征冠状病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARSCoV-2）。

目前，随着多种药物和临床疗法的应用，同时疫苗研发亦趋于稳定并不断完善，COVID-19 治愈率不断提升。然而，COVID-19 患者在急性感染治愈后表现出长期持续的非典型的后遗症，更新了人们对此病的认知，引发了广泛的关注。起初，医生认为部分患者出院后出现不同程度的持续症状可能是由于焦虑、抑郁、压力等心理健康因素导致，即心理学所谓的煤气灯效应（medical gaslighting）［1］。然而，学者们很快改变了这种看法，并开始认可COVID-19 综合征这一说法［2］。美国疾控中心将COVID-19 康复患者出现的后遗症（post-acute sequelae of COVID-19，PASC）定义为在首次感染SARS-CoV-2 后4 周或更长时间内出现的一系列新的、复发的或持续性的健康问题。而世界卫生组织将其定义为在确诊或可能感染SARS-CoV-2 的人群中出现的症状，通常在首次感染后3个月出现并持续至少2个月，且不能归因于其他诊断［3］。一些研究显示，高达30%的SARS-CoV-2感染者在康复后会出现PASC［4-5］，而新冠疫苗的接种只能将出现PASC的风险降低15%左右［6］。

虽然呼吸系统是SARS-CoV-2 最先侵入的部位，但是COVID-19 患者的后遗症往往表现为呼吸、循环、神经、消化等系统的多器官损伤，并表现出相应的症状［7］。这些症状的出现可能与年龄、性别、初始症状的数量、是否存在共存疾病等因素有关［8］，而这些后遗症可能提示COVID-19 感染后患者机体内进行的病理生理过程，包括病毒可能长期藏匿于全身多个组织器官中，从而引发慢性炎症，并诱发免疫衰竭，而T 细胞的功能障碍可能进一步促使机体自身免疫及线粒体功能障碍，从而发生多器官损伤。本文将从COVID-19 后遗症的潜在发病机制和各系统损害的临床表现两个方面进行综述，为日后临床诊治以及改善患者预后提供参考资料。

1 COVID-19后遗症的潜在发病机制

免疫反应失调是COVID-19 发病机制的核心，因此推测免疫功能的紊乱可能是导致COVID-19 持续性后遗症的主要因素［9］。研究表明可能存在以下多种发病机制：（1）病毒可能藏匿于全身多个组织中；（2）免疫衰竭可能导致病毒清除延迟，进而诱发全身慢性炎症和组织修复受损；（3）SARS-CoV-2 可能具有超级抗原的能力，从而诱发过度炎症综合征；（4）SARS-CoV-2 的特异性抗体和宿主蛋白质之间的交叉反应导致宿主自身免疫；（5）线粒体功能障碍和免疫代谢受损；（6）微生物群改变；（7）肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）失衡，见图1。

1.1 病毒藏匿引起机体的多器官广泛损伤 SARSCoV-2 感染引起机体的广泛损伤可能与病毒和机体的血管紧张素转换酶2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）结合并触发严重的炎症反应有关［10］。由于全身多个器官都存在ACE2，因此尽管目前研究表明SARS-CoV-2 最易侵入呼吸道［11］，但可以预测病毒也会广泛入侵其他组织器官。对22 名COVID-19死者的尸检研究显示，除了呼吸系统，SARS-CoV-2还存在于心脏、大脑、肝脏及肾脏等多个器官中［10］。另一项研究表明，表达ACE2 的器官所分泌的体液，包括血液、痰液、唾液、尿液、粪便及泪液等也都可能会携带SARS-CoV-2［12-13］。SARS-CoV-2 的多器官感染倾向可能会影响到疾病的发生发展，而且因为病毒可能广泛藏匿于呼吸道外的器官之中，所以无法通过鼻咽拭子检测。

此外，研究证明SARS-CoV-2 可以通过机体内免疫物质无法穿透的先天性屏障，如血脑屏障和胎盘屏障等［14］，而且一些SARS-CoV-2 蛋白还可以在免疫逃避中发挥作用［15］。因此，机体的免疫系统可能无法发现这些病毒的藏匿，从而导致体内慢性炎症状态的持续。

1.2 免疫衰竭导致病毒清除延迟 免疫衰竭是抗原特异性免疫细胞由于长期抗原刺激而出现功能障碍的现象，通常会导致慢性病毒感染［16］。T细胞衰竭被认为是导致SARS-CoV-2 长期持续存在的原因之一。研究表明，严重的COVID-19 会导致患者淋巴细胞减少，从而引发过度炎症［17］。在COVID-19 患者中，严重受损的T 细胞亚型都会表达细胞衰竭信号［18］，包括PD-1、CTLA-4、TIGIT 及Tim-3等［19］。在重症患者中，越来越多的肺脏浸润性CD8+T 细胞会表达CCL4、GZMB、MK167 及TYMS 等转录信号使终末T 细胞衰竭［20］。此外，研究证明T 细胞和B 细胞数量减少也与持续的SARS-CoV-2 散播有关，这可能进一步延缓COVID-19 的慢性免疫激活［21］。因此可见，SARS-CoV-2 会不同程度地诱导机体免疫衰竭，进而导致病毒清除延迟，促进病毒在体内的播散，从而引起慢性炎症和组织器官修复受损。

1.3 SARS-CoV-2 作为超级抗原诱发过度炎症综合征 有研究报道，SARS-CoV-2 还可能具有超级抗原的能力，从而诱发中毒性休克。SARS-CoV-2 的高亲和力特异性序列可以与T 细胞受体（T-cell receptor，TCR）相结合，从而模仿细菌超级抗原［22］，并可作为强有力的多克隆T 细胞有丝分裂原与MHC-II 结合［23］。许多儿童在感染SARS-CoV-2 后的2～6 周会出现儿童多系统炎症综合征（multisystem inflammatory syndrome in children，MIS-C），其表现包括全身促炎标志物水平升高、严重休克及胃肠道或神经系统症状［24］。研究证实，MIS-C 患者的TCR 通过其特异性β链可变域与大量的T细胞相连接，而这些可变域与SARS-CoV-2 的刺突蛋白超级抗原样序列具有极高的亲和力，结合后超级抗原会诱导“细胞因子风暴”，促使肿瘤坏死因子α、白细胞介素2 和干扰素γ等炎症细胞因子的大量释放［25-26］。存在超级抗原效应的SARS-CoV-2 会引发适应性免疫应答的过度激活，进而诱发过度炎症综合征。

1.4 SARS-CoV-2 诱导自身免疫 T 细胞功能障碍可能在自身免疫中发挥作用，进而对机体产生长期影响［27］。SARS-CoV-2 可使抗原提呈细胞激活自身反应性T 细胞，这一过程称为旁观者激活（bystander activation）［28］。研究表明，有20%的COVID-19 患者还可以检测到甲状腺的功能障碍［29］。由于甲状腺可能与细胞介导的自身免疫有关联，所以推测甲状腺功能障碍可能在COVID-19 长期预后自身免疫反应的病理生理机制中发挥重要作用［30］。另外，B细胞可能也与自身免疫反应有关。一项对172名COVID-19住院患者血清样本分析的研究表明，在52%的样本中可以检测到抗磷脂自身抗体，此类抗体与中性粒细胞过度活跃并导致血栓炎症反应等更严重的临床结果有关［31］。此外，也有研究显示，在10%～70%的COVID-19 患者中可检测到抗干扰素、中性粒细胞、结缔组织、环瓜氨酸多肽、细胞核、神经元以及与自身免疫性风湿疾病相关的自身抗体［32］，这些抗体的存在会诱发有害的先天性或适应性免疫应答。MISC 的延迟性临床表现也表明，在SARS-CoV-2 感染后可能存在自身抗体参与失调的适应性免疫［33］。由此可见，SARS-CoV-2 可以通过细胞和体液免疫应答途径诱导不同程度的自身免疫，进而对患者的长期预后产生影响。

1.5 线粒体的功能障碍和免疫代谢受损 线粒体功能对免疫稳态至关重要。已有研究表明，一些SARS-CoV-2 蛋白，如非结构蛋白NSPs4 和NSPs8，以及ORF9c 等都可以改变宿主线粒体功能，从而诱发免疫逃避，导致疾病［34］。免疫衰竭会导致病毒的清除延迟，而T 细胞衰竭的特征是线粒体氧化磷酸化受损和糖酵解率的升高［35］。还有研究表明，若急性COVID-19患者存在伴有线粒体功能障碍的T细胞亚群，则会增加细胞死亡的易感性［36］。此外，COVID-19患者的外周血单个核细胞表现出进行性的线粒体功能障碍、代谢改变和高水平的线粒体细胞因子（mitokine）［37］。因此可推测，SARS-CoV-2 可能通过改变线粒体的功能进而影响宿主的免疫机制，从而使COVID-19患者留下长期后遗症。

1.6 微生物群改变 胃肠道微生物群对于建立免疫稳态必不可少［38］。在症状缓解的COVID-19 患者中，肠道微生物群失调持续时间可长达1 个月［39］。如果COVID-19 患者的肠道微生物群组成发生改变，可引起炎症因子和血液标志物相关的免疫应答障碍［40］。除此之外，已有研究表明，ACE2 可影响肠道中性氨基酸的表达，进而调节肠道微生物群的组成，从而调节局部和全身的免疫应答［39］。由此可以看出，肠道微生物群失调可能会破坏机体的免疫稳态，影响疾病的严重程度及发生发展，并促使COVID-19后遗症的发生。

1.7 RAS 失衡 RAS 在维持机体的生理平衡方面发挥着关键作用［41］。ACE2 可以催化血管紧张素II（angiotension II，Ang II）转化为血管紧张素1-7［angiotensin（1-7），Ang（1-7）］。而SARS-CoV-2 感染会导致ACE2 表达下降，从而使Ang II 水平升高，导致RAS 失调，激活I/III 型干扰素反应，促进炎症小体聚集，诱导大量自由基产生并启动氧化应激反应，这会加重COVID-19危重患者的肺损伤［15，42-43］。在猪模型中可以观察到RAS 失衡与全身系统性反应，如弥漫性肺损伤、血氧降低、凝血增强、肺动脉压力增加和急性肾小管坏死等的病理生理机制有关［44］。因此，在COVID-19 的急性期，如若出现RAS 失衡，可能也会导致肺、心脏、小肠及肾等全身终末器官的损伤，从而造成后遗症的发生。

2 机体各系统的临床表现

一份对多数年轻COVID-19 患者进行的4 个月随访显示，患者均伴有器官损伤的症状［45］。具体来说，66%的康复者至少存在一种器官（如肺、心脏、肝、胰腺、肾、脾或大脑）持续2～3 个月的影像学检查异常［46］。此外，一项对4 万多名COVID-19 痊愈患者的研究显示，出院后140 d内患者发生糖尿病和心血管疾病等疾病的风险相比对照组有所增加［47］。

2.1 呼吸系统的相关表现 肺组织是SARS-CoV-2最先侵入的部位，在COVID-19 的发病过程中即出现一定程度的肺损害和肺功能受限。研究表明，SARSCoV-2 可通过以下3 种方式损伤肺部：急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）伴弥漫性肺泡损伤（diffuse alveolar damage，DAD）、弥漫性血栓性肺泡微血管闭塞以及炎症介质介导的气道炎症［48］。这些联合作用会导致肺泡氧合受损、低氧血症和酸中毒。由此，在缺乏有效治疗的情况下，COVID-19 患者可死于呼吸衰竭，在康复后可遗留肺损伤的后遗症［48-49］。

COVID-19 痊愈患者的肺部组织病理证据表明，尽管连续3 次鼻咽拭子核酸PCR 结果呈阴性，SARSCoV-2的病毒颗粒仍有可能残存于肺组织中，所有的肺叶几乎也均可显示与重症患者相似的残余周围性肺部病变［50］。亦有影像学证据表明，COVID-19 患者在急性期康复6 个月后，仍存在不同程度的结构性和功能性肺部异常，其严重程度部分取决于急性期病情的轻重［51］。尽管肺功能异常可随时间或治疗而恢复，但是由于慢性炎症的持续存在，很可能会发展为不可逆的纤维化间质性肺疾病［52］。另一项对55名COVID-19康复者的研究表明，即使只有10%的患者在急性期表现为重症肺炎，在康复3 个月后，仍有64%的患者表现出与SARS-CoV-2 相关的持续症状，而且分别还有71%和25%的患者出现不同程度的影像学或肺部生理功能异常［53］。另外，随访队列50%的患者在出院30 d 后都会出现肺弥散功能下降、呼吸肌力减弱以及肺部影像学的异常［54］。值得注意的是，与对照组相比，COVID-19 青年康复者在随访约45 d 后出现最大携氧能力的降低［55］。这些研究表明，永久性肺损伤可能是COVID-19 康复者出现长期持续性呼吸困难和咳嗽的诱因［56］。由此可以看出，尽管急性期病人康复后，呼吸系统症状有所好转或痊愈，但SARS-CoV-2 造成的肺损伤大多是不可逆的，永久性肺功能受限会对患者的呼吸系统产生长期而持续的不良影响。

2.2 循环系统的相关表现 已有多项研究表明，COVID-19 可能会诱发许多心脏并发症，特别是心律失常和心肌损伤。即使是轻中症的COVID-19 患者，他们的超声心动图和磁共振成像在康复数月后仍显示心肌损伤，而这在将来可能会增加患者罹患心力衰竭和其它并发症的风险。在一项对100名COVID-19 痊愈患者的前瞻性队列观察研究中，78%的康复患者出现心血管磁共振成像结果异常，60%的患者存在心肌炎症，且炎症的严重程度与初始症状的轻重几乎无关［57］。此外，对竞技运动员的研究显示，15%无症状或轻症COVID-19 康复者的心血管磁共振成像提示其患有心肌炎，而31%患者的心血管磁共振成像提示其有心肌损伤［58］。而另一项对79 名COVID-19 康复者的影像学检查中，即使在出院3 个月后，仍有证据表明29%的患者出现明显的心室重构［59］。这些观察结果显示，即使是轻中症，甚至是无症状的COVID-19 患者，无论既往有无心血管病史，在COVID-19 康复之后出现心脏并发症的风险也会显著增加。

除此之外，COVID-19 还会引起机体高凝和超炎症状态［60］，这可能会增加患者感染后发生血栓并发症的风险。有研究显示，COVID-19 患者体内的血小板数量减少，D-二聚体数量增多，进而导致凝血功能缺陷［61］，故在COVID-19患者的肺、下肢、手、大脑、心脏及肾脏等处都可观察到血栓或微血栓［62-63］，而这与患者预后不良关系十分密切，可能导致多器官的衰竭。

2.3 神经系统的相关表现 COVID-19 患者出院后出现神经系统后遗症的情况并不少见。研究显示SARS-CoV-2 可以通过不同途径穿过人的血脑屏障进入大脑，还可能通过直接的病毒性脑炎、系统性炎症、外周器官（肝、肺、肾）功能障碍和/或脑血管系统病变，对中枢和自主神经系统产生持续有害的影响，并产生一系列的神经系统症状［64］。

有患者在出院后3 个月检测出大脑结构和代谢异常，这可能导致患者表现出长期持续性神经系统症状，如记忆力下降或丧失、嗅觉丧失和疲劳等［65］。除此之外，COVID-19 还可导致一些长期持续的精神问题。除疲劳外，COVID-19 康复者还可出现睡眠障碍、认知或心理健康障碍，如谵妄、脑雾、记忆丧失、幻觉、意识混乱、抑郁和焦虑等［1］。一项对236 379名COVID-19 患者的调查研究显示，约三分之一的患者在出现首发症状后6 个月内被诊断出神经精神疾病（如中风、痴呆、失眠、焦虑和情绪障碍等），比流感康复者的发病率高44%［66］。还有一项关于COVID-19 出院患者长期健康状况的研究表明，调查队列中63%的人群出现疲劳或肌肉无力，26%出现睡眠障碍，23%出现焦虑或抑郁［67］。另有一项对714例病情稳定的COVID-19 住院患者的随访研究显示，96%的患者出现创伤后应激障碍的症状［68］。此外，与隔离人群相比，COVID-19 患者中抑郁症的发病率明显更高［69］。除此之外，还有三分之一的出院患者持续存在认知障碍和运动障碍，这可能会导致帕金森病和阿尔茨海默病等长期神经系统后遗症［70］。通常认为，伴有肺通气功能障碍的慢性疾病对持续性的认知功能、执行功能和生活质量存在较大影响［71］，这可能是COVID-19 患者出现认知障碍的原因之一。这些研究表明，COVID-19 患者日后出现神经系统功能障碍的概率显著增加，其生活质量可能下降。

2.4 消化系统的相关表现 许多COVID-19 的患者都会出现一系列的胃肠道症状，主要表现为腹泻、恶心和厌食［72］。通过对43 项研究、汇集18 000 多名患者的统计分析发现，腹泻是其中最常见的消化系统合并症，占11.5%，恶心呕吐占6.3%，腹痛占2.3%［73］。此外，19%的患者出现肝功能异常［74］。对117 例COVID-19 患者进行随访调查显示，44%的康复者在出院90 d 后有胃肠道后遗症［75］。在一些没有胃肠道症状的康复者，其粪便中SARS-CoV-2 检测阳性，这说明尽管呼吸系统的病毒已经被清除，但病毒仍存在于粪便中［9］。因此，SARS-CoV-2 在胃肠道的持续存在可能是患者临床康复后仍有长期恶心、呕吐、腹泻、厌食等胃肠道症状的基础。

2.5 内分泌系统的相关表现 SARS 患者在临床康复多年后，仍具有脂肪代谢以及糖代谢障碍［76］。研究表明，COVID-19 患者高血糖的患病率有所增加，在551 例患者中近35%出现新发高血糖症状，并持续长达6 个月［77］。此外，在COVID-19 患者中还可以观察到新发的糖尿病及糖尿病酮症酸中毒［78］。这些都提示COVID-19 康复者可能有长期持续的代谢障碍，而这可能与线粒体的功能障碍有关。

各系统临床表现的总结见表1。

表1 COVID-19多器官后遗症的临床表现Table 1.Manifestations of multi-organ sequelae of COVID-19

3 治疗

目前认为，除康复治疗外尚无任何药物或其它治疗方法在COVID-19 后遗症的治疗中有确切疗效［42］。在COVID-19 康复期间，可根据患者初始症状的严重程度及其后遗症发病机制的不同，针对性地制定个性化康复方案。通常建议患者可根据个人能力进行轻度的有氧运动，并在可接受范围内逐渐增加运动强度。此外，还可进行康复呼吸训练，通过控制深慢呼吸，恢复呼吸肌的功能。另外，还可进行补充行为矫正和心理支持治疗，以维持患者的心理健康［79］。

4 小结与展望

COVID-19 的相关后遗症引起越来越多的重视。多项研究表明，病毒藏匿、免疫衰竭、SARS-CoV-2 的超级抗原特性、自身免疫、线粒体功能障碍、胃肠道微生物群改变以及RAS 失衡可能在COVID-19 后遗症的发病机制中发挥作用。但就目前而言，COVID-19 后遗症发生的具体机制仍不清楚。因此，仍需要大量的实验研究以完善对其自然病程、潜在病理生理机制以及治疗方案和康复手段的认知。此外，由于SARS-CoV-2 的不断变异，需要大量研究去探索不同变异株引起后遗症的临床症状及病理生理机制的差异。本文对COVID-19 后遗症的研究进展进行了综合探讨，有助于从多器官损伤的角度增进人们对COVID-19 后遗症的了解，并为未来的疾病预防和临床治疗提供参考依据。