无溶剂条件下合成苯并吡喃类衍生物
2022-08-31李艳春周天宇
李艳春，周天宇
(1.陇东学院 化学化工学院，甘肃 庆阳 745000；2.南湖小学,甘肃 平凉 744603)
苯并吡喃又称色烯，是一类由苯和吡喃稠合而成的重要的含氧杂环化合物[1]。此类化合物由于其重要的生物活性和药理活性[2-3]，如抗发育不良、抗菌、抗癌及降血糖等[4-5]；结构中含有氨基和氰基等基团的色烯类衍生物亦是合成复杂天然产物的重要结构单元[6]。基于色烯类化合物在医药和合成中的重要性，其合成方法得到研究者们广泛地关注。很多催化剂都被报道可用于高产率合成此类化合物，如十六烷基三甲基氯化铵(CTAC)[7]、四丁基溴化铵(TBAB)[8]、十六烷基三甲基溴化铵/超声[9]、K2CO3[10]、纳米MgO[11],纳米ZnO[12],杂多酸[13]、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)[14],TiCl4[15]、乙二胺四乙酸四钠[16]、FeCl3[17]、哌啶[18]、奎宁[19]、硫脲[20]等都能有效催化该反应的进行等。这些方法在合成中取得了良好的结果，但也存在或多或少的不足，包括繁杂的步骤，长的反应时间，低产量、底物适用范围有限、复杂的后处理过程，以及使用昂贵的催化剂和大量溶剂。因此，应用快速、简单和高效的方法来制备此类骨架化合物是极其必要的。鉴于此，本文提供了一种高效简单的合成苯并吡喃类衍生物的方法，即无溶剂条件下，Na2CO3催化芳香醛丙二腈和间苯二酚发生三组分缩合反应合成苯并吡喃类衍生物。
1 实验部分
1.1 实验原理
1.2 试剂与仪器
95%乙醇，天津化工试剂厂，G254薄层色谱硅胶，青岛海洋化工厂，其余试剂均为分析纯，国药集团有限公司；X-4显微熔点测定仪、FTIR-8400S型傅里叶变换红外分光光度计(日本岛津公司)、抽滤泵(SHZ-0)等。
1.3 合成(以化合物a为例)
向50ml的圆底烧瓶中依次加入芳香醛53mg(5mmol)，丙二腈33mg(5mmol)，间苯二酚55mg(5mmol)和催化剂10%Na2CO38.4mg。放入磁力搅拌器中加热至60℃反应直至结束(用薄层硅胶板跟踪监测反应进程)，待反应结束后，将反应产物用蒸馏水洗涤2～3次并抽滤，将抽滤后的产品用95%的乙醇进行重结晶，干燥之后称重，得淡黄色粉末a143mg,94.4%。用类似方法合成固体b～e，其熔点与文献[12,16]值一致。产物的红外光谱(IR)数据如下(均为已知化合物)。
a:淡黄色粉末，m.p:232-235℃;IR(KBr,cm-1)ν:3502，3427(-OH),3330(-NH),2192(-CN)),1650,1620,1587(苯环骨架),1506cm-1(C=C)。
b:白色粉末，m.p:181-184℃;IR(KBr,cm-1)ν:3440,3382(-OH)，3338(-NH),2191(-CN),1647,1616,1589(苯环骨架),1508cm-1(C=C)。
c:白色粉末，m.p:113-114℃;IR(KBr,cm-1)ν:3417,3336(-OH),3245(-NH),2189(-CN),1643,1622,1604(苯环骨架)，1510cm-1(C=C)。
d:白色粉末，m.p:225-227℃;IR(KBr,cm-1)ν:3512(-OH),3336(-NH),2195(-CN)，1641,1615，1585(苯环骨架),1519cm-1(C=C)。
e:淡黄色粉末，m.p:212-215℃;IR(KBr,cm-1)ν:3422,3351(-OH),3240(-NH)，2187(-CN),1651,1625,1573(苯环骨架),1520cm-1(C=C)。
2 结果与讨论
2.1 反应条件的优化
为了探究反应中各个因素对反应产率的影响，选择苯甲醛、丙二腈和间苯二酚的摩尔比为1∶1∶1，催化剂Na2CO3用量为15%，反应时间为20min作为模板反应，考察反应时间、反应温度、催化剂用量对此反应的影响。
2.1.1 反应温度对产物产率的影响
从图1可以看出，温度的升高对吡喃类化合物的产率有明显的影响。虽然室温下该反应也能发生，但产率极低，仅为37.3%，随着温度的不断升高，产率逐渐增加。当温度到达60℃时，结果最佳，产率高到81.8%；温度过低时反应几乎不进行，但当温度进一步增加至高于60℃时，产率明显开始降低。这可能是碳酸钠存在下，较高温度不利于中间体发生缩环反应；而且温度较高时反应混合物颜色偏黄，目标物纯度较差。因此，反应在60℃水浴中为宜。
图1 反应温度对产物产率的影响
图2 反应时间对产物产率的影响
2.1.2 反应时间对产物产率的影响
同理，从图2可知，反应产率受时间变化影响较大，反应时间仅为5min时，即有部分白色固体析出，但经分离得到合成a的产物产率不足20%，随着时间的增加，产率开始大幅度增加，当反应时间为15min时，产物产率高达94.4%。而后当延长反应时间至20min时，产率反而下降，极有可能是无溶剂环境下，随着时间的延长致使反应产物中高活性的羟基和氨基等官能团发生一系列副反应所致。因此，最佳反应时间为15min。
2.1.3 催化剂用量对产物产率的影响
在最佳反应时间和最佳反应温度的基础上，进一步探究催化剂Na2CO3用量对苯并吡喃类化合物产率的影响。从图3中可以明显地看出，催化剂用量对此反应有着显著的影响，目标产物a的产率随Na2CO3用量的增加而增加。催化剂用量为5%时，此反应效果差，产物产率不足15%；当催化剂Na2CO3用量增加到15%，反应产率明显增加，高达94.4%；而后随着催化剂用量进一步增加至20%时，目标物反应产率反而开始下降，可能是由于催化剂用量过多，使得反应pH环境有所变化，从而导致产生一系列副反应，进而使得产率下降。
图3 催化剂的用量对产率的影响
综上所述，化合物a的最佳合成条件为：无溶剂环境中，芳香醛、丙二腈、巴比妥酸的摩尔比为1∶1∶1，60℃水浴，催化剂Na2CO3用量为15%mol，反应时间15分钟。
2.2 反应底物的普适性
为了探索该反应的适应性,在上述最佳反应条件下,对不同取代的芳香醛参与此反应的情况进行了考察，结果见表1。
表1 芳香醛、丙二腈与间苯二酚的多组分反应
图4
由表1可知：不同吸电子基和给电子基取代的芳香醛，均可良好地参与该反应(表1，序5)。但未取代的苯甲醛反应产率最高，达94.4%(表1，序1)；吸电子和给电子取代的苯甲醛，相应产物产率均低于苯甲醛，可能是由于引入取代基之后空间位阻增加所致；另一方面吸电子基取代的苯甲醛反应速率较给电子基取代醛得快，可能是因为吸电子基使羰基活化，从而加快了反应速率(表1，序5)。再者芳环上的空间位置对反应的影响也很大，空间位阻越大，收率越低。在相同条件下，4-硝基苯甲醛参与此缩合反应，仅回收得到90%的原料，未得到目标产物及其他产物。
2.3 产品红外图谱
如图4所示。
3 结论
本文探讨了无溶剂条件下碳酸钠催化一锅法合成苯并吡喃类衍生物的工艺。通过单因素实验优化了芳香醛、丙二腈与间苯二酚反应的工艺条件，得到合成2-氨基-3氰基-4-芳基-7-羟基-4H-苯并吡喃的最优条件为：芳香醛、丙二腈与间苯二酚的物质的量之比为1∶1∶1，催化剂Na2CO3用量为15%，温度为60℃，反应时间为15min时目标产物的产率94.4%。在上述最优条件下，通过考察反应的普适应，用不同取代基的芳香醛合成了5个2-氨基-3氰基-4-芳基-7-羟基-4H-苯并吡喃类衍生物。该反应具有较好的普适性，催化剂廉价易得，反应条件温和，不需要分离中间产物，后处理简单，为此类化合物的合成提供了一种新途径。
