卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和卡铂方案治疗晚期肺腺癌的临床疗效和安全性观察

刘月 刘贤丰

肺癌是呼吸系统最常见的恶性肿瘤之一,其发病率和死亡率一直居高不下。据《2020 年全球癌症统计数据》报告,全球新增肺癌病例220 万例,死亡病例180 万例,约占新诊断癌症的11.4%,占死亡病例的18.0%［1］。其中80%～85%为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)。约75%的患者确诊时已为晚期,5 年生存率＜15%［2］。目前对于晚期NSCLC 患者一线治疗仍是以铂类为基础的化疗,但疗效欠佳,患者耐受性较差,预后不佳。近年来免疫治疗逐渐成为肺癌的重要治疗手段,其显著改善了晚期肺癌患者的生存预后。卡瑞利珠单抗(Camrelizumab,Cam)作为一种新型PD-1 抗体,其联合化疗已被推荐用于EGFR 基因突变阴性和ALK 基因突变阴性、不可手术切除的局部晚期或转移性NSCLC 的一线治疗［3］。本研究主要观察卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和卡铂方案用于治疗晚期肺腺癌患者的临床疗效及安全性,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性选取2019 年6 月～2020 年6 月九江市第一人民医院收治的52 例晚期肺腺癌患者,根据随机数字表法分为观察组(27 例)和对照组(25 例)。两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。见表1。本研究经医院伦理委员会批准。纳入标准：①有明确的肺腺癌细胞学或病理学诊断结果,TNM 分期为Ⅳ期；②未接受过全身治疗；③体力状况(ECOG)评分≥3 分；④EGFR、ALK 基因突变阴性；⑤预计生存时间＞3 个月；⑥无合并严重心、肝、肾功能不全。排除标准：①合并其他肿瘤或活动性疾病者；②伴脑转移者；③有精神或神经系统疾病；④病史资料缺漏者。

表1 两组患者一般资料比较(n,)

表1 两组患者一般资料比较(n,)

注：两组对比,P＞0.05

1.2 方法

1.2.1 对照组 患者采用培美曲塞联合卡铂化疗,化疗第1 天,将培美曲塞二钠(江苏豪森药业集团有限公司,国药准字H20093996) 500 mg/m2+卡铂(齐鲁制药有限公司,国药准字H10920028)血药浓度-时间曲线下面积(AUC)=5 mg/(ml·min),静脉滴注,每21 天为1 个周期,治疗4～6 个周期,后给予培美曲塞二钠500 mg/m2维持治疗,每21 天治疗1 次,培美曲塞治疗期间常规补充维生素B12、叶酸,联合用药时,先注射培美曲塞,待培美曲塞注射结束后观察30 min,再予以卡铂滴注,直至疾病进展或因毒性反应无法耐受。

1.2.2 观察组 患者在对照组基础上联合卡瑞利珠单抗(商品名：艾瑞卡,江苏恒瑞医药股份有限公司,国药准字S20190027,规格：200 mg/瓶) 200 mg 静脉滴注,每21 天为1 个周期,治疗4～6 个周期,后给予卡瑞利珠单抗 200 mg+培美曲塞二钠 500 mg/m2维持治疗,联合用药时,先予以卡瑞利珠单抗静脉滴注,30 min 后再予以化疗药物治疗,直至疾病进展或因毒性反应无法耐受。

1.3 观察指标及判定标准

1.3.1 近期疗效 所有患者每2 个周期行增强CT 检查,根据影像学评估患者病灶大小,并采用实体瘤疗效评价标准(RECIST)评价疗效,分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和疾病进展(PD)。总有效率=(CR+PR)/总例数×100%。

1.3.2 随访结果 观察两组患者的无进展生存时间、总生存时间,采用电话和门诊随诊的方式对患者进行定期随访,随访时间为1.0～14.1 个月。

1.3.3 血清肿瘤标志物 在治疗前、治疗1 个月后、治疗2 个月后,空腹采集患者肘静脉血4 ml,常规离心后取血清备用,采用电子发光免疫分析仪检测血清CEA、CA125 的水平。

1.3.4 不良反应 记录两组患者的不良反应发生情况,按照美国国立癌症研究院通用毒性标准(NCI CTC4.0 版)分为0～Ⅳ级。主要包括反应性皮肤毛细血管增生症、骨髓抑制、乏力、高血压、手足皮肤反应、消化道反应、肝功能损害等。

1.4 统计学方法 采用SPSS26.0 统计学软件处理数据。计量资料以均数±标准差()表示,采用t检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组近期疗效比较 观察组总有效率高于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 两组近期疗效比较［n(%)］

2.2 两组随访结果比较 观察组总生存时间、无进展生存时间均长于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05)。见表3。

表3 两组随访结果比较(,个月)

表3 两组随访结果比较(,个月)

注：与对照组比较,aP＜0.05

2.3 两组治疗前后血清肿瘤标志物比较 治疗前与治疗1 个月后,两组血清CEA、CA125 水平比较,差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗2 个月后,观察组血清CEA、CA125 水平均显著低于对照组,差异均有统计学意义(P＜0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后血清肿瘤标志物比较(,U/ml)

表4 两组治疗前后血清肿瘤标志物比较(,U/ml)

注：与对照组比较,aP＜0.05

2.4 两组不良反应发生情况比较 两组患者治疗后均出现不同程度的不良反应,主要为Ⅰ～Ⅱ级。经对症处理后均可有效控制,患者无需停药。两组患者均未出现治疗相关性死亡。其中观察组的反应性皮肤毛细血管增生症发生率高于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05)。两组其余不良反应发生率较比差异无统计学意义(P＞0.05)。见表5。

表5 两组患者不良反应发生情况比较［n(%)］

3 讨论

近年来,以免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICI)为主的免疫治疗使肿瘤治疗领域有了突破性的进展,尤其对于发病率高、生存期短、预后差的晚期肺癌患者而言,免疫治疗已经成为其不可或缺的重要治疗手段。目前针对晚期NSCLC 的PD-1/PD-L1抗体主要包括帕博利珠单抗、纳武利尤单抗以及国产的卡瑞利珠单抗、特瑞普利单抗、信迪利单抗等。显著提高了晚期NSCLC 患者的客观缓解率,并显著延长了患者的总生存期。研究表明,针对PD-1/PD-L1 的免疫治疗使晚期肺癌患者的5 年生存率由＜5%提高至26%,其已成为NSCLC 患者一线和二线治疗的选择药物［4］。

卡瑞利珠单抗是我国自主研发的一种人源IgG4抗PD-1 单克隆抗体,其作用机制为通过与表达恶性肿瘤表面的PD-1 靶向结合阻断PD-1/PD-L1 通路,从而激活T 细胞产生抗肿瘤作用［5］。在药理学方面,卡瑞利珠单抗抑制PD-1 与PD-L1 结合的半数抑制浓度(IC50)和半数效应浓度(EC50)明显低于其他PD-1 单抗,药效更强［6］。目前卡瑞利珠单抗已获批用于食管鳞癌、肝癌、胃癌和NSCLC 等多种恶性肿瘤的治疗［7］。KENOTE-042 研究显示采用免疫单药与化疗方案治疗的患者存在生存曲线交叉,提示小部分患者无法从免疫单药治疗中获益［8］。而免疫联合治疗是目前较好的癌症治疗手段［9］。临床研究表明卡瑞利珠单抗联合化疗显著延长了NSCLC 患者的无进展生存时间11.3 个月,中位总生存时间长达27.9 个月［3］。在SHR-12100-Ⅲ-307 研究中卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和卡铂用于治疗205 例NSCLC 患者的中位治疗时间达到34.1 周［10］。上述研究均显示,与单纯化疗相比,采用免疫联合化疗的患者具有显著生存优势［11］。本文采用卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和卡铂治疗晚期肺腺癌,结果显示观察组的总有效率为59.26%(16/27),高于对照组的32.00%(8/25),差异有统计学意义(P＜0.05)。提示与单纯化疗相比,联合治疗可显著提高晚期肺腺癌患者的临床疗效,对于改善患者生存预后具有积极意义。肿瘤标志物CEA 和CA125 是肺癌重要的血清学指标,对于肿瘤的疗效和预后评估具有重要参考价值。本研究中治疗2 个月后,观察组血清CEA、CA125 水平均显著低于对照组,差异均有统计学意义(P＜0.05)。提示联合治疗更有利于肿瘤患者的治疗。随访结果进一步表明卡瑞利珠单抗联合化疗可显著延长患者的生存时间,表明临床采用卡瑞利珠单抗联合化疗可产生协同抗肿瘤作用,延长患者生存期。

尽管ICI 联合化疗的临床疗效显著,但因其免疫活化作用在增强机体抗肿瘤作用的同时,降低了人体的免疫耐受性,导致了免疫相关不良反应(immune-related adverse events,irAEs)的发生,据统计,约有70%的患者在使用ICI 过程中可发生不同等级的irAEs,且不良反应可累及全身各个系统如皮肤、甲状腺、肝、肺等。其中反应性皮肤毛细血管增生症是卡瑞利珠单抗治疗期间最常见的不良反应［12］,发生率可达66.8%～97.3%,其临床病理特征为真皮毛细血管增多和毛细血管内皮细胞增生,具有独特的形态学表现,其导致反应性皮肤毛细血管增生症发生的确切机制尚不清楚,可能是由于血管生成促进因子和抑制因子之间的失衡所致［13］。反应性皮肤毛细血管增生症大多为Ⅰ～Ⅱ级,不危及生命,停药后能自行消失。Wu 等［14］研究纳入了铂类双药化疗期间或之后进展的EGFR/ALK 突变阴性的NSCLC 患者146 例,所有患者均接受卡瑞利珠单抗治疗,所有级别反应性皮肤毛细血管增生症的发生率为74%,其中≥Ⅲ级反应性皮肤毛细血管增生症仅占4.8%(7/146)。多项研究表明卡瑞利珠单抗联合抗血管生成或者化疗可显著减少反应性皮肤毛细血管增生症的发生率［15］。在本文中,观察组的反应性皮肤毛细血管增生症发生率为74.07%(20/27),绝大多数为Ⅰ～Ⅱ级,≥Ⅲ级仅有2 例(7.41%),经对症处理后均能有效控制,两组其余不良反应发生率比较差异无统计学意义(P＞0.05)。表明卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和卡铂治疗方案安全性较好,不良反应可耐受。

综上所述,卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和卡铂治疗方案在晚期肺腺癌中总体有效率好,可明显降低血清肿瘤标志物,具有较高的安全性和临床应用价值。但本研究数据有限,随访时间较短,仍需扩大样本量随机对照研究进一步验证,使更多的NSLCL 患者从中获益。