针灸联合尿素乳膏治疗卡培他滨化疗后手足综合征患者的临床疗效分析

朱孝娟，王文琪，章 潜

（浙江中医药大学附属第三医院中医经典科，浙江杭州 310009）

恶性肿瘤目前已成为严重影响人类生存的疾病，且发病率呈上升趋势，化疗仍是主要的治疗方式[1]。手足综合征（hand-foot syndrome，HFS）也被称为掌趾感觉丧失性红斑综合征，临床多表现为手足部感觉异常，皮肤肿胀、脱屑、红斑，严重者出现水疱、局部溃疡，影响患者正常生活。目前临床上并无统一的防治措施标准，多以保持受累皮肤湿润、减少手足部机械压伤为主要治疗原则[2]。HFS是卡培他滨最常见的剂量累积性毒副反应，国外有研究发现，HFS的发生率为46%～68%[3]，且重度手足综合征的发生率较高，严重影响了化疗的疗效及患者的生活质量。因此，寻找疗效可靠、不良反应小且价格低廉、容易被患者接受的治疗HFS的方法具有重要意义。针灸是我国传统中医不可或缺的一部分，具有扶助正气、疏通经络、调和阴阳、泻实的功效。通过对穴位刺激调节机体功能、祛邪扶正，针灸疗法用于肿瘤治疗已获得国内外的高度关注[4]，目前临床上已开展大量关于针灸防治抗肿瘤治疗后出现相关不良反应的研究。本研究观察针灸联合尿素乳膏治疗卡培他滨化疗后HFS的疗效，以期为针灸改善HFS症状提供临床依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2019年3月至2020年3月浙江中医药大学附属第三医院收治的60例接受卡培他滨化疗后HFS的直肠癌患者为研究对象。按照随机数字表法分为观察组和对照组，各30例。观察组患者中男性13例，女性17例；年龄45～80岁，平均年龄（62.29±7.50）岁；病程 9～20个月，平均病程（13.85±4.17）个月。对照组患者中男性16例，女性14例；年龄44～79岁，平均年龄（61.25±8.48）岁；病程 10～19个月，平均病程（13.25±3.86）个月。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），组间具有可比性。本研究经浙江中医药大学附属第三医院医学伦理委员会批准，患者及其家属均对本研究知情并签署知情同意书。纳入标准：①符合《中医肛肠科常见病诊疗指南》[5]中直肠癌的诊断标准，且经病理学或细胞学检查确诊；②年龄18～80岁；③预计生存期＞3个月；④Karnofsky功能状态评分（KPS）[6]＞60分；⑤无严重脏器功能障碍。排除标准：①正在接受可能引起神经毒性的其他非化疗药物治疗的患者；②伴有未控制的感染和代谢病患者；③原有神经系统疾病的患者；④孕妇或哺乳期患者；⑤有严重心、肝、肾等脏器功能障碍者；⑥有糖尿病并发神经系统疾病者；精神疾病患者。脱落标准：①由于各种原因本观察疗程未结束即退出观察的病例；②因临床资料不完整，影响有效性和安全性判断者；③观察过程中，受试者依从性差，未按要求用药、扎针者；④观察过程中自行退出者；⑤观察过程中发生严重不良事件、肿瘤进展或出现并发症，经评估后无法继续观察，并将计入不良反应；⑥非规定范围内用药，使用对观察结果影响较大的药物，影响本观察有效性和安全性判定者。

1.2 治疗方法对照组患者采用尿素乳膏（浙江康恩贝制药有限公司生产，国药准字H33022010，规格：30 g/支）涂抹于手足患处，5 g/次，1次/d，观察周期为两周。观察组患者在对照组的基础上加用针灸百会、合谷、外关、足三里及阿是穴等穴位，特别虚弱的患者另选取太溪、三阴交及阳陵泉。患者取仰卧位，用75%乙醇常规消毒穴位处。采用无菌针灸针（苏州医疗用品厂有限公司，苏械注准20162270970，规格：0.25 mm×40 mm）进行治疗。百会穴采取斜刺入针，浅刺，使局部酸胀；外关和合谷穴采取针尖倾斜于手掌，刺入0.2至0.3寸，使疼痛和膨胀的针刺感觉传递到手掌；足三里采取垂直入针，刺入1至1.5寸，行补法，随经络运行方向顺时针行针，以确保得气和针刺感应沿着胫骨的内侧向大腿传递，其次，用按压手法按压穴位的上部，逆时针提插以确保针刺感向下分散到脚趾；阿是穴指的是手和脚上最敏感点，将针垂直刺入0.1～0.2 cm，得气后，将针提起并快速推动并以小幅度振动2 min，力度稍强，以确保针刺部位出现疼痛、麻木、沉重或膨胀等感觉。治疗过程中每个穴位均留针 30 min，行针1次，1 次/d，连续治疗两周。

1.3 观察指标①比较两组患者治疗前后HFS分级情况。HFS分级标准参照美国国家癌症研究所（NCI）制定的抗肿瘤药急性及亚急性毒性反应分度标准[7]。0级：无相关反应；1级：轻微皮肤改变或皮炎（如红斑、脱屑）伴感觉异常（如麻木感、针刺感、烧灼感），但不影响日常活动；2级：皮肤改变伴有疼痛，轻度影响日常活动，皮肤表面完整；3级：溃疡性皮炎或皮肤改变，伴有剧烈疼痛，严重影响日常生活，明显组织破坏（如脱屑、水泡、出血、水肿）。②比较两组患者治疗前后KPS评分情况。参照KPS评分标准，见表1。改善：治疗后KPS评分增加≥10分；稳定：治疗后KPS评分增加或减少＜10分；恶化：治疗KPS评分减少≥10分。③比较两组患者临床疗效。HFS疗效判定标准如下，治愈（CR）：治疗后与治疗前相比，等级降至0级；有效（PR）：治疗后与治疗前相比，等级下降≥1级；无效：症状、体征均无明显改善或症状较治疗前有改善但体征无改善[8]。总有效率=（CR+PR）例数/总例数×100%。

表1 KPS评分标准

1.4 统计学分析采用SPSS 25.0统计学软件进行数据处理，计量资料以（±s）表示，组间比较行独立样本t检验，组内比较行配对样本t检验；计数资料以[例(%)]表示，组间比较行χ2检验，等级资料比较采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后两组患者HFS分级情况比较治疗前两组患者HFS分级情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗两周后，观察组患者HFS分级情况明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 治疗前后两组患者HFS分级情况比较 [例(%)]

2.2 两组患者治疗前后KPS评分比较治疗前两组患者KPS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组患者KPS评分高于治疗前，且观察组高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者治疗前后KPS评分比较（分，±s）

表3 两组患者治疗前后KPS评分比较（分，±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05。KPS：Karnofsky功能状态评分。

组别 例数 治疗前 治疗后观察组 30 87.02±5.48 90.00±3.61*对照组 30 86.90±5.37 88.45±4.51*t值 0.360 11.830 P值 0.716 0.018

2.3 两组患者临床疗效比较观察组患者总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组患者临床疗效比较 [例(%)]

3 讨论

HFS是卡培他滨最常见的毒副反应，也是中止化疗的主要原因之一[9]。HFS初起表现为手掌和脚掌感觉迟钝、麻木，随后可引起刺痛和灼痛，同时局部可出现红斑和水肿，病变大多位于手指和足趾远端脂肪垫外侧，或伴随指甲改变。局部红斑可迅速转变为水疱，进而脱屑、溃疡、糜烂。反复发作的HFS可出现类似角化病样皮肤改变，如掌趾角质层肥厚等[10]。本研究结果表明，经两周治疗后，针灸联合尿素乳膏治疗可改善患者HFS分级，提高生活质量。

大多数HFS的发生均与氟尿嘧啶类化疗有关[11]。由于卡培他滨的胃肠道反应和骨髓抑制发生较少，临床应用相对安全，患者获益较大，应用范围最广。但并不是绝对无任何不良反应。卡培他滨导致HFS的发生机制尚无定论，目前有以下几种假说：手足血管炎性反应、小汗腺代谢异常、机械压力对局部小血管损伤等[12]。对于HFS的治疗，目前亦无疗效确切的对症措施，多为临床对症处理：对于1级HFS的患者，平时应注意避免鞋子过紧、温度过高、机械压力压迫，同时可予适当冷敷或冷浴；2级HFS的患者，需延时给予化疗药物，直至恢复至0～1级，可考虑化疗药物予以减量或口服塞来昔布、地塞米松等；对于3级HFS的患者，化疗药亦应延时给药，直至恢复至0～1级，以后减量1/4，同时应用2级HFS所采用的防治措施[13-14]。

HFS虽较少危及生命，但其症状会显著损害个人的生活质量甚至中断治疗过程，因此，亟需找到一种有效的治疗方法来预防和逆转卡培他滨相关的HFS。中医在治疗手足综合征方面经验丰富，无论是内治还是外治均取得良好的效果，并且因具有使用安全、价格低廉、不良反应少等优势而被更多患者接受，尤其是中医外治法，可直达病所。其中，针灸疗法因其安全无毒、方便经济、疗效确切等鲜明特色越来越受到关注。中医认为，HFS属“痹证”范畴，其主要的病机特点可归纳为内虚外实、本虚标实，取穴以行气通络、补益脾肾为主。本研究选用穴位处方，基于以下考虑：百会穴位于巅顶，是督脉要穴，被称为“三阳五会”，百会穴位于头顶，其下即为脑，头为诸阳之会，百脉之宗，是全身经脉之气汇聚之处，能协调全身之阴阳平衡[15]。脾胃是后天之本，气血生化之源，足三里为足阳明胃经之下合穴，胃经为多气多血之经，故针灸此穴可调理脾胃、补脏腑之虚，且能调气活血、通经活络。三阴交是足厥阴肝经、足太阴脾、足少阴肾三条阴经交汇的穴位，脾肾为先后天之本，可相互促进，故三阴交能调补脾肾、安神定志，疏经通络。合谷为手阳明大肠原穴，四总穴之一，针刺合谷，可疏导气机，气行则经络通畅，取合谷可行气通络之功。外关穴属少阳经穴，手足少阳经脉经气相通，足少阳经循行经过胁肋部，止于足趾，故外关可用来治手足疼痛，《八脉图并治症穴》中记载“足痛不能步行”可选用外关[16-17]。选穴共行补脾益肾，行气通络之功。

本研究结果证实，治疗后两组患者 KPS 评分高于治疗前，且观察组高于对照组，观察组患者总有效率高于对照组，提示针灸联合尿素乳膏治疗卡培他滨化疗后HFS的直肠癌患者效果较好，可改善患者症状，提高患者生活质量。但由于经费、时间、临床可行性等方面的限制，本研究尚存在以下不足之处：临床样本量较小，资料有限，影响了观察结果的准确性；研究观察周期较短，未进行随访，远期效果未能评价；入组患者化疗方案未能做到完全统一，也会一定程度上影响疗效的判定。因此，在今后的相关研究中应扩大样本量，延长观察周期，设计更严格可行的对照观察，从而为临床提供更高级别的循证依据。