支气管动脉灌注化疗联合免疫治疗对肺癌伴恶性胸水的 疗效研究

刘金龙

（响水县人民医院肿瘤科，江苏盐城 224600）

恶性胸水是晚期肺癌患者的常见并发症，患者临床表现以呼吸困难、胸痛咳嗽等症状为主，对患者生存质量造成严重影响的同时亦会缩短其生存周期[1]。胸腔内灌注化疗药物是以往临床针对肺癌伴恶性胸水患者的常用手段，能有效缓解患者临床症状、遏制病情发展、降低肿瘤标记物水平[2]。近年有研究显示，在恶性胸水患者治疗中可选择支气管动脉灌注化疗与胸腔灌注化疗的联合治疗模式，可提高患者对药物治疗的敏感程度、延长患者中位生存期[3]。信迪利单抗属于程序性细胞死亡受体-1（PD-1）的靶向单克隆抗体药物，可用于多种实体肿瘤疾病的治疗中，对阻断肿瘤免疫耐受通路、激活淋巴细胞抗肿瘤活性、提高肿瘤治疗效果等均有积极作用，且对恶性肿瘤并发肺部感染亦有良好疗效[4-5]。本研究探讨支气管动脉灌注联合信迪利单抗免疫治疗对肺癌伴恶性胸水患者的作用效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2021年1月至2022年1月响水县人民医院收治的100例肺癌伴恶性胸水患者为研究对象，按照随机数字表法分为观察组和对照组，各50例。观察组患者中男性32例，女性18例；年龄45～75岁，平均年龄（62.93±8.25）岁；肺癌类型：腺癌12例，鳞癌32例，腺鳞癌6例；癌症TNM分期：Ⅲ期12例，Ⅳ期38例。对照组患者中男性35例，女性15例；年龄45～75岁，平均年龄（63.26±7.79）岁；肺癌类型：腺癌10例，鳞癌35例，腺鳞癌5例；癌症TNM分期：Ⅲ期15例，Ⅳ期35例。两组患者性别、年龄、疾病类型等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），组间具有可比性。本研究经响水县人民医院医学伦理委员会批准，患者均对研究知情并签署知情同意书。纳入标准：①患者病理组织检查证实为肺癌，符合《中华医学会肺癌临床诊疗指南（2018版）》[6]中肺癌的诊断标准，经影像学检查（CT、B超）确诊为恶性胸水；②患者卡氏评分≥50分，预计生存期限≥3个月；③患者对本研究所用化疗药物及免疫药物无过敏反应。排除标准：①治疗前30 d内患者有胸腔内药物注射治疗史、化疗史及其他相关治疗史；②患者伴肝功能障碍、肾功能障碍、凝血功能障碍或其他肿瘤疾病。

1.2 治疗方法对照组患者采用胸腔内卡铂（齐鲁制药有限公司生产，国药准字H20020181，规格：10 mL：50 mg/支）化疗。使用胸腔穿刺置管引流术将患者胸腔内胸水逐步抽净后，经胸腔引流管为患者输注200 mg/m2卡铂+50 mL生理盐水。注射结束后叮嘱患者变化体位以确保药物与胸膜充分接触。观察组患者在对照组基础上加用支气管动脉灌注化疗联合信迪利单抗（信达生物制药苏州有限公司，国药准字S20180016，规格：10 mL：100 mg/支）免疫治疗。支气管动脉灌注化疗使用Seldinger’s法穿刺，成功后沿导丝将5 F Cobra导管深入至对应的支气管动脉内，使用微导丝导管至肺部病灶并行400 mg/m2卡铂灌注；免疫治疗在支气管动脉灌注化疗1周后开始，采用200 mg信迪利单抗行静脉滴注，1次/3周。21 d为1个疗程，两组患者均治疗3个疗程。

1.3 观察指标①比较两组患者肺癌治疗效果。于疗程结束后评估两组患者肺癌治疗效果。完全缓解（CR）：所有靶病灶消失，无新病灶出现，肿瘤标记物检测结果正常，持续时间≥4周；部分缓解（PR）：靶病灶最大直径总和减少幅度≥30%，持续时间≥4周；疾病稳定（SD）：靶病灶最大直径总和减少幅度＜30%，增长幅度＜20%；疾病进展（PD）：靶病灶最大直径总和增长幅度≥20%，或出现新病灶[7]。总客观反应率=（CR+PR）例数/总例数×100%。②比较两组患者恶性胸水治疗效果。于疗程结束后评估两组恶性胸水治疗效果，使用影像学检查（胸部CT扫描）结果作为评估依据，显效：患者恶性胸水完全消失且持续时间≥4周；有效：患者恶性胸水减少幅度≥50%且持续时间≥4周；无效：患者恶性胸水相较治疗前进行性增加或减少幅度＜50%[8]。治疗有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。③比较两组患者免疫功能指标。于治疗前后采用流式细胞仪（上海沫锦医疗器械有限公司，国械注进20172402482，型号：FACSVia）检测两组患者CD4＋T淋巴细胞及CD8＋T淋巴细胞百分比，计算CD4＋/CD8＋比值。④比较两组患者胸水因子指标。于治疗前、后使用酶联免疫吸附法检测两组患者恶性胸水指标，包括白细胞介素-2（IL-2）、白细胞介素-10（IL-10）、γ干扰素。⑤比较两组患者不良反应发生率。包括骨髓抑制、肾功能异常、血小板减少、胃肠道不适。

1.4 统计学分析采用SPSS 22.0统计学软件进行数据处理，计量资料以（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较行配对样本t检验；计数资料以[例(%)]表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者肺癌治疗效果比较观察组患者肺癌疗效中客观反应率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者肺癌治疗效果比较 [例(%)]

2.2 两组患者恶性胸水治疗效果比较观察组患者恶性胸水治疗有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者恶性胸水治疗效果比较 [例(%)]

2.3 两组患者免疫功能指标比较治疗后观察组患者CD4＋T淋巴细胞百分比、CD4＋/CD8＋比值高于治疗前，CD8＋T淋巴细胞百分比低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组患者CD4＋T淋巴细胞百分比、CD4＋/CD8＋比值高于对照组，CD8＋T淋巴细胞百分比低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者免疫功能指标比较（±s）

表3 两组患者免疫功能指标比较（±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05。

组别 例数 CD4＋T淋巴细胞(%) CD8＋T淋巴细胞(%) CD4＋/CD8＋治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 50 33.51±1.64 36.33±1.96* 25.56±1.08 22.16±1.85* 1.28±0.15 1.56±0.22*对照组 50 33.18±1.51 33.86±4.29 25.27±1.22 26.03±1.96 1.25±0.24 1.13±0.19 t值 1.047 3.703 1.259 10.153 0.750 10.460 P值 0.149 0.037 0.106 0.017 0.228 0.026

2.4 两组患者胸水因子指标比较治疗后两组患者的IL-2、γ干扰素水平均高于治疗前，IL-10水平低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组患者IL-2、γ干扰素水平均高于对照组，IL-10水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组患者胸水因子指标比较（ng/L，±s）

表4 两组患者胸水因子指标比较（ng/L，±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05。IL-2：白细胞介素-2；IL-10：白细胞介素-10。

组别 例数 IL-2 IL-10 γ干扰素治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 50 38.92±16.65 112.36±32.75* 70.26±15.28 25.53±5.27* 45.66±7.91 155.93±32.96*对照组 50 38.15±16.93 96.98±20.51* 70.55±16.44 32.02±9.53* 45.89±8.24 98.86±24.74*t值 0.229 2.814 0.091 4.214 0.142 9.792 P值 0.410 0.003 0.464 0.029 0.444 0.011

2.5 两组患者不良反应发生率比较两组患者治疗期间骨髓抑制、胃肠道不适等不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表5。

表5 两组患者不良反应发生率比较 [例(%)]

3 讨论

恶性胸水作为肺癌发展过程中的一项常见并发症，60%左右的晚期肺癌患者可出现恶性胸水，对患者病情发展造成严重不良影响[9]。胸腔灌注化疗药物是当前临床针对肺癌伴恶性胸水的常用治疗方案。在该项治疗中，化疗药物灌注至胸腔后可充分发挥其肿瘤细胞杀灭功能，缓解患者胸腔浆膜硬化症状，促使患者肺组织扩张以迅速消除胸腔内组织粘连。但需要注意的是，一方面胸腔灌注化疗药物对肺癌伴恶性胸水患者的治疗效果受到化疗药物本身功效的影响，需不断寻找不同类型的药物以提升其对肺癌及恶性胸水的治疗效果；另一方面肺癌患者恶性胸水症状的严重程度与其肿瘤严重程度存在密切关系[10]。在患者恶性胸水的治疗过程中必须以保证患者肿瘤疗效为基础，才能有效提升患者恶性胸水的治疗效果。

支气管动脉灌注化疗是当前临床针对肺癌患者的一项常用治疗手段，能通过支气管动脉将化疗药物靶向输注至患者肿瘤病灶局部，以保证化疗药物局部浓度达标的同时提升化疗药物的肿瘤杀伤效果。且支气管动脉灌注化疗在药物靶向作用明确的背景下，还能有效降低化疗药物剂量以减轻毒副作用[11]。但支气管动脉灌注化疗会导致患者免疫功能损伤，对患者抗肿瘤免疫应答造成不利影响[12]。因此在支气管动脉灌注化疗过程中需联合免疫调节剂以改善患者体内免疫应答。

本研究选择信迪利单抗来完成对肺癌患者免疫应答的调节。信迪利单抗属于人体免疫检查点抑制剂药物，而人体免疫检查点包括刺激性检查点及抑制性检查点两种类型，其中刺激性检查点可促进机体免疫反应，抑制性检查点可防止人体过激性免疫反应，免疫检查点抑制剂能阻断抑制性检查点与相关配体的相互作用，调节肌体免疫细胞活性以提升抗肿瘤效果[13]。本研究结果显示，观察组患者客观反应率高于对照组，恶性胸水治疗有效率高于对照组。说明支气管动脉灌注化疗联合信迪利单抗免疫治疗肺癌伴恶性胸水患者有良好效果，对提升患者肿瘤疗效及恶性胸水疗效均有显著作用。相关研究亦证实，信迪利单抗免疫治疗联合化疗对改善肺腺癌患者肿瘤标记物水平、提升患者胸腔积液近期治疗效果均有积极作用，具有不良反应发生率低的优势[14]。 T淋巴细胞作为介导人体内抗肿瘤免疫应答的主要细胞群，对机体免疫功能具有重要作用。本研究结果显示，观察组患者治疗后CD4＋T淋巴细胞百分比及CD4＋/CD8＋比值高于对照组，CD8＋T淋巴细胞百分比低于对照组。这说明支气管动脉灌注化疗联合信迪利单抗免疫治疗肺癌伴恶性胸水患者可有效改善免疫功能，避免肿瘤细胞免疫逃逸，与其他研究结果相近[15]；本研究显示，观察组患者治疗后IL-2、γ干扰素水平均高于对照组，IL-10水平低于对照组。提示支气管动脉灌注化疗联合信迪利单抗免疫治疗肺癌伴恶性胸水能有效改善患者胸水内炎症因子水平，亦从侧面证实患者体内免疫应答环境相较治疗前已得到明显改善[16]。

综上所述，在胸腔内化疗的基础上加用支气管动脉灌注化疗联合免疫治疗对肺癌伴恶性胸水患者具有良好效果，能有效提升患者肺癌及恶性胸水治疗效果，对改善患者免疫功能、调节胸水T淋巴因子平衡均有显著作用，具有积极的临床应用价值。