CT静脉造影下肢深静脉血栓密度与急性肺栓塞的相关性研究

陆威 徐昱 邓广均 张春浩

下肢深静脉血栓(deep venous thrombosis，DVT)是一种常见且严重的疾病，在总人口中，估计发病率为0.5～1/1000人年[1-2]。先前的研究已经建立了几种无创性临床预测模型(例如Wells评分[3-4]、肺栓塞排除标准[5]、日内瓦评分和改良日内瓦评分[6])来评估DVT患者发生APE(acute pulmonary embolism，APE)的风险，但由于体征和症状通常是非特异性的，因此仍然存在漏诊或误诊的可能[7]。已有研究证实CT值与血栓的血红蛋白和蛋白质含量有关，并用于评估大动脉溶栓成功的可能性[8-9]。目前认为，血栓内红细胞浓度越高，其CT值越高[10]。然而，关于临床医生对DVT患者的血栓CT值的重要性，知之甚少。本研究旨在评估CT静脉造影图像的血栓CT值与DVT患者发生APE风险相关性。

资料与方法

一、一般资料

经南通市通州区人民医院医学伦理委员会批准(伦理审查批件编号：2020-K003)，收集在2018年1月至2021年6月期间在本院完成肺动脉及下肢静脉联合成像检查患者的影像及临床资料。纳入标准：(1)年龄大于20岁；(2)急性期及亚急性期的下肢深静脉血栓患者(股浅静脉、股总静脉、髂静脉或下腔静脉)[11]。排除标准：(1)复发的深静脉血栓；(2)既往深静脉血栓病史。共86例患者纳入本研究，其中男性51例，女性35例，平均年龄为60±17岁。患者被分为两组：DVT合并PE组(A组，54例)和单纯DVT组(B组，32例)。

二、肺动脉及下肢静脉联合成像检查

采用Siemens, SOMATOM Definition AS+， 管电压为120kV，管电流为200mAs，重建层厚0.75mm，重建间隔1mm。患者仰卧，足先进扫描体位，扫描方向为从头向足，吸气后屏气扫描。先行肺动脉血管成像后行下肢静脉CTV。CTPA扫描范围：胸廓入口至肋隔角水平。CTPA检查采用Bolus tracking技术，将RIO置于肺动脉主干，阈值设为100Hu，屏气后进行扫描。下肢CTV扫描范围：自第3腰椎水平至足部，注射造影剂后180秒进行扫描。碘海醇用量为2 mL/kg(320mgI/mL)，注射速率为3.5 mL/s，肺动脉扫描完成后延迟180秒后进行。

三、血栓密度比的测量

在轴位CT增强图像上测量血栓CT值，测量方法：测量血管内最近端的充盈缺损区域与同侧静脉CT值的比值,血栓密度比=最近端血栓CT值/同侧正常静脉(血栓上方)CT值(图1)。

图1 示血栓密度比(%)=血栓CT值/同侧正常静脉值=(59.25÷115.25)×100%=51.4%

四、随访

根据患者的临床状况和最初的CT表现对患者进行治疗。抗凝药物在急性期使用低分子肝素，然后口服维生素K拮抗剂或新型口服抗凝剂，通常持续6个月。记录抗凝治疗的类型、剂量和持续时间以及介入学的治疗。患者在1个月、3个月和6个月内到门诊进行随访，之后根据每位患者的临床状况进行随访，并记录DVT加重、新发PE、出血或其他并发症的体征或症状。

五、统计分析

分类变量使用χ2检验或Fisher精确检验进行比较。连续变量采用独立样本t检验或Mann-Whitney U检验进行比较。单变量和多变量logistic回归分析以确定临床变量与PE之间的关系。ROC曲线下的面积评估高血栓密度比和Wells评分对PE风险的预测效能。P<0.05被认为具有统计学意义。

结 果

一、患者一般资料

本研究对86例入组患者的临床及影像资料进行分析，所有患者均完成肺动脉CTA联合下肢CT静脉造影检查。(表1)显示了患者的基线和临床特征。患者的平均年龄为60±17岁(年龄范围为22～89岁)，86名患者中有51名(59%)为男性。其中，86例患者中有82例(95%)出现下肢肿胀。有13例(15%)出现呼吸困难：PE合并DVT组有12例(22%)，仅DVT组有1例(3%)(P=0.010)。症状的平均持续时间为(7.4±8.1) d，两组之间的症状持续时间没有差异(7.3±7.9) dvs(7.5±8.5) d；P=0.862。84例(98%)诊断后立即进行抗凝治疗；两名患者(一名近期发生脑出血，另一名发生胃肠道出血)未进行抗凝治疗。共有13名患者(15%)接受了维生素K拮抗剂的治疗，71名患者(83%)接受了新型口服抗凝剂的治疗。

表1 患者基本特征

33名患者(38%)进行了介入学治疗(置管溶栓和机械取栓术)。两组之间在人口统计学或病史方面没有显著差异，但B组中有较高比例的患者曾发生脑血管意外(B组有4例[13%]患者；P=0.020)。与A组的患者相比，B组患者有以下初步实验室发现：平均白细胞计数较高(分别为8.3×103/mL±2.6vs9.7×103/mL±3.3；P=0.040)，血小板计数较高(分别为208×103/mL±62.0vs245.8×103/mL±88.6；P=0.042)，中性粒细胞比例较高(分别为64.4%±8.9 vs70.6%±10.2；P=0.004)。两组之间的C-反应蛋白浓度或d-二聚体浓度均无显著差异。

根据CT静脉造影图像，左下肢受累更多(86例中的62例；72%)，8例患者(9%)出现双侧DVT。A组最常见的近端静脉为股静脉，B组最常见的近端静脉为髂静脉。A、B组的平均血栓密度比有显著差异(分别为53.6%±12.4vs42.8%±11.9；P<0.001)(表2)。

表2 下肢CT静脉造影结果

二、与急性肺栓塞相关的变量

(表3)总结了疑似APE患者的Wells评分及相关因素。A组的Wells评分大于4分的患者人数较多(61% vs28%；P=0.003)。两组患者的心动过速、近期手术史和骨折后固定数据相似。将年龄、白细胞、血红蛋白、血小板、中性粒细胞、近期手术、骨折固定、Wells评分>4分、血栓密度比为自变量，以是否发生肺栓塞为因变量，采用Logistic回归模型进行分析。中性粒细胞百分比(优势比，0.93, 95%CI:0.88,0.99；P=0.030)，Wells评分大于4分(优势比，12；95%CI:3.0,47；P=0.001)，高血栓密度比(优势比1.1；95%可信区间：1.0,1.2；P=0.001)是PE的独立预测因子(表4)。

表3 患者Wells评分分析

表4 新诊断下肢近端深静脉血栓形成患者肺栓塞的相关因素

高血栓密度比的ROC曲线下的面积为0.74(95%CI:0.63,0.85；P<0.001)，Wells评分的ROC曲线下的面积为0.70(95%CI:0.59,0.81；P=0.002)，表明高血栓密度比较Wells评分对PE风险的预测更具优势(图2)。预测PE的血栓密度比临界值为46.5%，敏感性为77.8%，特异性为71.9%(图2)。

图2 ROC曲线分析:比较血栓密度比和Wells评分的预测能力,血栓密度比ROC曲线下面积为0.74(95%置信区间：0.63,0.85；P<0.001)，Wells评分ROC曲线下面积为0.70(95%置信区间：0.59,0.81；P=0.002)，这表明在血栓密度比较Wells评分在对PE的预测方面更具优势。

讨 论

APE是DVT患者的主要死亡原因[1]。CT静脉造影通过测定血栓CT值有助于提供关于血栓成分的有价值信息，可反映血栓凝聚程度和红细胞浓度。在分析急性缺血性中风血栓密度的研究的背景下[8]，本研究数据表明：A组患者的平均血栓密度比明显高于B组患者(分别为53.6%±12.4和42.8%±11.9；P<0.001)，证实低血栓密度比的DVT患者发生APE的风险较低。此外，血栓密度比的受试者操作特征曲线下的面积为0.74，Wells评分的受试者操作特征曲线下的面积为0.70，这表明在预测APE时，血栓密度比较Wells评分更具优势。

先前的研究[10,12]表明，血栓CT值与血红蛋白含量呈线性相关，在CT显示高密度的血栓中，平均红细胞百分比较高。含有大量血小板、动脉粥样硬化和细胞碎片的血栓，其CT值较低。尸检研究表明，白色(无血栓塞性)血栓由不同比例的血小板、粥样斑块和细胞碎片以及纤维蛋白组成，仅少量红细胞，所以CT值低，对纤溶剂的抵抗力增强。红色血栓包含充满血红蛋白和一些纤维蛋白的红细胞，CT值较高，且对纤维蛋白溶解剂更敏感[13]。在急性心肌梗死患者中也有类似的研究结果：动脉内溶栓已被证明能迅速溶解冠状动脉血栓的红色部分，但不能溶解白色部分[14]。纤维蛋白网络的形成及其对血栓强度的影响已被广泛研究，本研究的结果证实了Gersh等人[15]的报告，该报告指出红细胞的比例和掺入模式影响病理性血栓的粘弹性，并产生病理学后果。

炎症影响动静脉的内皮功能，感染可能通过内皮激活导致静脉血栓形成[16]。炎症和凝血或纤溶过程有一个共同的途径[1]，但最近的一项研究[17]未能发现急性感染是DVT患者发生PE的危险因素。本研究数据发现，中性粒细胞百分比的增加(提示炎症过程)降低了PE的风险，尽管白细胞计数与PE的风险无显著相关性。中性粒细胞胞外杀菌网络是对炎症刺激的反应，主要在人类静脉血栓形成的组织阶段形成[18]。由DNA和蛋白质组成的中性粒细胞胞外杀菌网络在血栓中形成支架，补充纤维蛋白基质。因此，对血栓稳定性至关重要的中性粒细胞胞外杀菌网络成分改变了纤维蛋白的结构，使其抵抗机械和酶的破坏。这可以解释为什么中性粒细胞比例较高的患者有较少的不稳定血栓，PE风险较低。这种网络可能吸收碘化造影剂并产生假阳性结果，碘化造影剂增强后，其密度可能会增加，CT值接近于新鲜血栓。

本研究存在一定的局限性。首先，这是一个存在选择偏倚的回顾性分析。其次，通过计算手动选择的两个感兴趣区域的比率来测量血栓密度；手动放置感兴趣区域，可能会受到操作员选择偏差和来自周围组织和伪影的影响。第三，本研究没有评估腘静脉和小腿静脉的DVT患者。第四，在计算血栓密度比时，没有考虑增强静脉本身密度的差异。根据延迟CT静脉造影检查时特定静脉的流动特征，血栓缓慢流动的静脉，可能具有较高或较低的碘密度，这可能会影响血栓密度比的计算。

综上所述，本研究发现高血栓密度比是下肢深静脉血栓形成患者急性肺栓塞风险的独立预测因子。在下肢深静脉血栓急性期及亚急性期，血栓密度比越高，发生PE的风险越大。