右美托咪定联合曲马多通过影响IL-10、CRP、p38 MAPK在妊娠期高血压疾病治疗的研究

许城城 罗茜华 赵 辉 张秋珍 郑丹玲 赵承宽 张夏兰 张述耀 林朝仙

1暨南大学附属广州红十字会医院 广东广州 510220；2汕头大学医学院药理学教研室 广东汕头 515041；3汕头大学医学院第二附属医院 广东汕头 515041；4汕头潮南民生医院 广东汕头 515144

妊娠期高血压疾病（PIH）是指妊娠期间孕妇出现收缩压和（或）舒张压持续高于140／90 mmHg的异常状态［1］，发病率为5%～7%，在世界范围内是孕妇妊娠期的常见病［2］。PIH是导致孕产妇、胎儿和新生儿在短期和长期不良事件发病率和死亡率的重要因素之一［3］。目前，除了尽快分娩外，尚未发现对PIH有效的治疗方法［4］。另外，随着国内产妇分娩方式采用剖宫产比例逐年上升，其中重症子痫前期与子痫也作为剖宫产适应症，PIH患者在剥离胎盘后解除危险因素时，还需要及时处理剖宫产手术带来的疼痛、失血等并发症［5］。因此，对于PIH患者围产期管理中对血压、疼痛与产后焦虑、抑郁等展开多层面的监护具有重要意义，能避免严重器质性损害发生，保证母婴安全。

曲马多（TMD）作为阿片类药物具有中枢镇痛功能，临床常用于缓解外科手术、癌症等引起的中至重度疼痛［6］，因其肯定的有效性与较阿片类更弱的不良反应而在临床中被广泛应用［7］。TMD不仅有助于缓解剖宫产患者术后的疼痛，还可降低产后抑郁发生风险［8］。此外，有关研究［9］表明，TMD还具有直接的心血管作用，引起血管舒张，降低血压。右美托咪定（DXM）作为α2-肾上腺素受体激动剂，临床上常用于重症监护患者镇静，具有降低动脉血压效应，呼吸抑制轻微［10］。在PIH患者剖宫产过程中，DXM还显示出有效控制高血压和子宫出血的作用［11］。气管拔管中应用DXM镇静效应使，也可将血压控制于正常范围内［12］。此外，接受全麻剖宫产术患者术后使用DXM也展示出有效地保持血流动力学稳定性的效应，对新生儿不会造成负面影响［13］。最近的研究［14］结果表明，炎症在高血压和子痫前期的发展中起着至关重要的作用，子痫前期的产妇常表现出慢性炎症与自身抗体产生，体内的白介素10（IL-10）水平呈下降趋势。IL-10是一种抗炎细胞因子，在抑制炎症和自身免疫病理学方面具有重要作用［15］，可作为多种免疫反应的反馈调节器，包括调节炎症细胞因子的产生和炎症细胞的迁移［16］。C反应蛋白（CRP）是常见的促炎因子，在组织损伤或感染介导的炎症条件下CRP水平可显著升高，子痫前期严重程度与CRP水平呈成相关［17］。p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）在多种信号通路中发挥生物学功能，并在神经退行性疾病以及炎症反应中作为疼痛调节因子发挥重要作用［18］。Alanazi等人［19］研究已经确定抑制p38 MAPK通路，在降低高血压中起关键作用。多模式镇痛在围手术期疼痛管理中具有重要作用，采取患者自控静脉镇痛泵（PCIA）是提高术后镇痛效果的一种有效方法，其特点是能够实现病人个体化滴定，镇痛满意度高，并发症少［20］。

综上，本研究将通过比较DXM与TMD单药或联合使用在妊娠高血压产妇剖宫产术后采用PCIA模式进行治疗中的关键心电血氧监护数据，镇静、镇痛效应，以及对IL-10、CRP水平和p38 MAPK活化的影响情况，旨在探讨PCIA模式下DXM联合TMD在PIH剖宫产术后管理中的是否具有更好抗炎、降低血压、镇静和镇痛作用。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2016年1月—2018年12月于我院妇产科就诊的妊娠高血压疾病拟剖宫产病人356例，年龄23～38岁，体重66～92 kg，其中妊娠期高血压187例、子痫前期138例和其他31例。所入选产妇均诊断为PIH［1］，无妊娠合并症，无高血压史、肾病史与糖尿病史；均无腰硬联合麻醉的禁忌症，心电图检查无窦性心动过缓及传导阻滞。麻醉前向病人及家属介绍PCIA装置（创宁电子输液泵，苏食药监械生产许可2004135号）的使用方法、注意事项，并解释Prince-Henry评分方法，采血次数及时间。本研究由汕头大学医学院第二附属医院伦理委员会批准（临床试验注册号：ChiCTR2021-69），并获得每位患者的书面知情同意。

1.2 药物干预方案

麻醉方式采用腰硬联合麻醉，蛛网膜下腔一次性注入0.5%盐酸罗哌卡因注射液（耐乐品：AstraZeneca AB，JX20110023）10 mg，视手术时间长短进行硬膜外局麻药追加。手术结束前15分钟开启PCIA装置，PCIA泵容量为100ml，负荷剂量5 ml，背景输注2 ml／h，Bolus 0.5 ml（单次给药剂量），锁定时间15 min。356例患者根据镇痛方式和剂量不同随机分为9组，即右美托咪定组（DXM：扬子江药业集团有限公司，国药准字H20183220）、曲马多组（TMD：Hexal AG，JX2004263）、DXM+TMD组。DXM组根据剂量不同分为DXM 1、2、3组，每组40例，DXM输注量分别为0.5μg／kg／h、1.0 μg／kg／h、2.0μg／kg／h。TMD组根据剂量不同分为TMD 1、2、3组，每组40例，TMD输注量分别为600 mg、700 mg、800 mg。DXM+TMD组根据配比不同，分为3小组，每小组38～39例。DXM+TMD 1：0.5μg／kg／h+800 mg，DXM+TMD 2：1.0μg／kg／h+700 mg，DXM+TMD 3：2.0μg／kg／h+600 mg。

1.3 临床结果

记录各组产妇术前一般资料：年龄、体质量、BMI及孕周。使用Dash 3000多功能多参数监护仪，于麻醉前、术后6 h、12 h、24 h、48 h记录平均动脉压（MAP）、心率（HR）、呼吸频率（RR）与血氧饱和度（SpO2）。同时评估术后24 h疼痛、镇静评分。见表1、2。记录各组受试者术后24 h患者不良反应（恶心、呕吐、嗜睡、呼吸抑制等）。

表1 镇痛评分

表2 镇静评分

1.4 检验分析

三组患者均于麻醉前、术后24 h、48 h取产妇肘静脉血，每次10ml，分别按要求处理后冷冻保存备用，用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血浆中IL-10（深圳欣博盛生物科技有限公司，EHC009.48），用散射比浊法检测血浆CRP含量（深圳欣博盛生物科技有限公司，DE740001）。另一部分全血采用人磷酸化p38丝裂原活化蛋白激酶（p-p38 MAPK）ELISA试剂盒（Cat.No：MBS025490）检测血清p-p38 MAPK水平。以上各检测程序均严格按照试剂说明书进行。

1.5 统计方法

所有数据均采用SPSS 21.0统计学软件进行处理，计量资料正态性均先使用K-S法检验，方差齐性采用Levene法检验，正态分布资料采用（ˉx±s）表示，方差齐的多组间比较应采用单因素方差分析，之后采用Bonferroni法进行组间比较；方差不齐的计量资料采用H检验进行总体比较，采用Mann-Whitney U法进行组间比较。多因素模型采用混合线性模型，采用REML法进行模型的参数估计。采用Pearson相关性分析剖宫产术后24 h患者血浆IL-10、CRP及血清p-p38 MAPK间的相关性。计数资料采用率或百分比（%）表示，采用卡方检验进行比较分析。P＜0.05表示差异具有显著性统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者一般情况比较

各亚组间产妇年龄、体重、BMI及孕周均无明显差异（均P＞0.05），具有可比性。见表3、4、5。

表3 DXM各亚组间产妇一般情况比较

表4 TMD各亚组间产妇一般情况比较

表5 DXM+TMD各亚组间产妇一般情况比较

2.2 右美托咪定与曲马多联合用药改善心电及血氧饱和度指标

以MAP为因变量，采用混合线性模型分析，结果表明：与麻醉前基线值相比，MAP在所有时间点均显著降低（P＜0.05）。相较于单药组，在48 h时间点，DXM+TMD组下降幅度更大（P＜0.05）。针对各亚组间患者MAP监测结果分析表明：与麻醉前基线值相比，时间越久，各亚组的MAP显著下降（P＜0.05）。在麻醉前、6 h、12 h时间点，DXM+TMD 2、3组相较于DXM+TMD 1组之间的MAP降低程度无明显差别（P＞0.05），在24 h、48 h时间点，MAP降低幅度差异明显（P＜0.05）。见图1。

图1 不同组及亚组之间MAP的变化

以HR为因变量，采用混合线性模型分析，结果表明：与麻醉前基线值相比，HR在所有时间点均显著降低（P＜0.05）。相较于单药组，在48 h时间点，DXM+TMD组下降幅度更大（P＜0.05）。针对各亚组间患者HR监测结果分析表明：与麻醉前基线值相比，时间越久，各亚组的HR显著下降（P＜0.05）。在麻醉前、6 h、12 h时间点，DXM+TMD 2、3组相较于DXM+TMD 1组之间的HR降低程度无明显差别（P＞0.05），在24 h、48 h时HR降低幅度差异明显（P＜0.05）。见图2。

图2 不同组及亚组之间的HR的变化

以RR为因变量，采用混合线性模型分析，结果表明：对各亚组间患者RR监测结果分析，与麻醉前基线值相比，麻醉前、6 h、12 h、24 h、48 h时间点，各组（DXM、TMD和DXM+TMD）的RR变化幅度不大（P＞0.05）。见图3。

图3 不同组及亚组之间RR的变化

以SpO2为因变量，采用混合线性模型分析，结果表明：对各亚组间患者SpO2监测结果分析，与麻醉前基线值相比，麻醉前、6 h、12 h、24 h、48 h时间点，各组（DXM、TMD和DXM+TMD）的SpO2变化幅度不大（P＞0.05）。见图4。

图4 不同组及亚组之间SpO2的变化

2.3 右美托咪定联合曲马多改善术后疼痛、镇静评分

统计各组产妇术后24 h疼痛评分及镇静评分，比较DXM+TMD各亚组评分。DXM、TMD、DXM+TMD各组结果显示，随着DXM或（和）TMD浓度增加，Prince-Henry评分逐渐降低，而Ramsay评分则逐渐增加（均P＜0.05），DXM+TMD组的疼痛评分更低（均P＜0.05），镇静评分更趋近于镇静效果满意的2～4分区间（均P＜0.05）。与DXM+TMD 1组相比，DXM+TMD 2、3组Prince-Henry评分明显降低，而Ramsay评分增加明显（均P＜0.05），不造成过度镇静，DXM+TMD 2、3组间Prince-Henry和Ramsay评分无明显差异（P＜0.05），结果说明DXM+TMD 2、3组具有更强的镇静、镇痛效果。见表6、7。

表6 对联合用DXM和TMD各亚组的镇静效果比较 %

2.4 右美托咪定与曲马多联合用药可抑制致炎因子的释放

局部炎性反应在PIH病因和发病机制中起重要作用，其中IL-10和CRP是研究较多的非特异性炎症因子标志物。有文献报道右美托咪定可增加IL-10表达［21-22］，降低CRP水平［23］，从而减轻炎症程度。因此本研究通过ELISA检测血浆IL-10和CRP水平，检测血清p-p38 MAPK水平。不论在组内、组间，以IL-10和CRP、p-p38 MAPK为因变量，采用混合线性模型分析，与麻醉前基线值相比，IL-10在所有时间点均显著升高（P＜0.05），CRP、p-p38 MAPK显著降低（P＜0.05），与单药组相比，DXM+TMD组在48h时间点升降效应更显著。针对各亚组间患者IL-10检测结果分析表明：与麻醉前基线值相比，时间越久，各亚组的IL-10显著升高（P＜0.05），CRP、p-p38 MAPK显著降低（P＜0.05）。对于IL-10、CRP、p-p38 MAPK用药后各组间比较显示，在48 h时间点，DXM 2、3，TMD 2、3与DXM+TMD 2、3组相较于同组1组升降幅度更大（P＜0.05）。通过Pearson相关性分析术后24 h各患者血浆IL-10、CRP及血清p-p38 MAPK间的相关性，结果显示血清p-p38 MAPK与血浆IL-10呈负相关（r＝-0.452，P＜0.001），与血浆CRP呈正相关（r＝0.445，P＜0.001），血浆IL-10与CRP呈负相关（r＝-0.412，P＜0.001）。见图5。

图5 检测各组麻醉前、术后6 h及24 h的血浆IL-10、CRP及血清p-p38 MAPK水平

表7 对联合用DXM和TMD各亚组的镇痛效果比较 %

2.5 右美托咪定与曲马多联合用药不良反应发生率低

统计各组PIH患者不良反应结果显示，尽管DXM+TMD 3、DXM 3和TMD 3组较同亚组中1、2组有增加（P＜0.05），但三组中1、2亚组之间差异无统计学意义（均P＞0.05），且治疗中不良反应不影响研究继续进行，保证了治疗过程中安全性。

3 讨论

PIH为孕妇妊娠期间高发的一种特殊疾病，其中子痫前期-子痫是造成母婴病死率升高的重要因素之一［24］。然而，目前针对PIH治疗研究主要集中于妊娠期且方法有限，亟需探寻有效治疗方式应用于此类患者产后管理。为此，本研究以DXM与TMD为治疗基础药物，并以PCIA模式应用于PIH患者剖宫产术后围手术期血压、疼痛等综合管理中，评估PIH患者术后获益与不良事件风险。据研究［25］报道，与其他麻醉药物相比，DXM具有更强的镇静、镇痛作用，副作用少，还能稳定血流动力学。在一项meta分析［26］报告中显示，接受DXM治疗的心脏手术患者HR和MAP均会出现降低效应。Yun等人［27］研究显示：DXM能够发挥抑制高血压作用，但也可能出现血压短暂升高。最近的一项研究指出这种血压下降是由于DXM造成的一种常见药物相关交感神经的副作用［28］，这种效应在剖宫产过程中能够有效控制血压和子宫出血［11］。在另一项分娩疼痛管理研究中显示使用PCIA模式予以TMD可有效缓解分娩疼痛［29］，也可为接受剖宫产术的患者提供有效的术后镇痛［30］，不良反应较传统阿片类药物更少。此外，Raimundo等人［31］研究表明，TMD能够诱导正常血压和原发性高血压大鼠的主动脉呈浓度依赖性舒张，同时发挥有效镇痛效应。基于既往研究发现，与本研究结果一致，PIH患者剖宫产术后采用PCIA方式使用DXM联合TMD治疗能够提供有效的镇痛、镇静效果，并可以产生一定程度降低血压效应，并且安全性高，对RR与SpO2无明显影响。

本研究中还发现DXM 1.0μg／kg／h+TMD 700 mg和DXM 2.0μg／kg／h+TMD 600 mg这两个组的患者相较于其他亚组血浆中IL-10水平出现升高幅度更大，CRP与p-p38 MAPK水平降低幅度大，证明DXM联合TMD具有更强的对抗炎症作用。IL-10作为一种抗炎细胞因子，在预防动脉粥样硬化的发生发展中发挥积极作用［32］。有报道［22］称围手术期全身使用DXM治疗能增加IL-10的表达，并抑制炎症因子产生。DXM已被证明可用于减轻围手术期应激和炎症反应，保护免疫功能，减少术后并发症和改善预后［33-35］。CRP作为临床应用广泛的一种急性炎症蛋白，常作为感染和心血管事件的标志物［36-38］。OHTA等人［39］研究中发现，使用DXM可降低脓毒症患者机械通气过程中的CRP、PCT等炎症指水平，避免炎症进展。此外，TMD在动物炎症模型中也被证明具有抑制炎症因子释放的能力［40］，还可以缓解炎症条件下的疼痛，抑制实验性炎症的进展［41］。在炎性相关疾病治疗中，采用DXM可通过抑制p38 MAPK激活来降低炎症因子的释放水平［42］。Potthoff等人［43］研究表明，p38 MAPK通路对调节血压和血管损伤具有重要作用，作为药物靶点发挥作用。此外，在先前报道的动物研究中显示p38 MAPK在介导创伤后引起的炎症反应中作为关键通路，通过对其进行抑制可使炎症反应减少［44］。本研究结合既往相关研究结果对DXM联合TMD产生的抗炎、降压效应进行分析。由于PIH状态在剖宫产术后仍然可能继续存在或进展，降低术后血压利于产后恢复，减少术后再次诱发PIH严重病症几率［45］；炎症在促进PIH发生发展中具有重要作用，可导致妊娠妇女体内炎症因子释放增加，使炎症与抗炎之间不平衡，造成IL-10水平降低、CRP水平升高与p38 MAPK激活，无法抑制的过激炎症并进一步促进PIH进展，另一方面此状态下将还会导致血管功能障碍以及血管紧张素生成增加［46-48］，还将会影响sFlt-1、sEng等一系列抗血管生成因子产生，引起产妇血管收缩，造成剖宫产术后血压升高［49-50］。因此，对于PIH患者剖宫产术后采用DXM+TMD调节IL-10、CRP、p-p38 MAPK等炎症因子水平，能减少炎症反应，为PIH患者术后血压管理中提供降压治疗提供条件。

综上所述，本研究结果表明，PIH患者剖宫产术后以PCIA模式予以DXM联合TMD可通过上调体内IL-10水平和抑制CRP水平与p38 MAPK通路激活，以此来抑制PIH患者的炎症反应，有效地降低PIH患者的血压，在术后镇静和镇痛方面具有协同效应，具较好的安全性。本研究为IL-10、CRP、p38 MAPK在PIH发病机制中所发挥效应与剖宫产术后血压调节作用提供研究基础，同时也为PIH患者的剖宫产术后降压、镇静、镇痛等方面的治疗监护提供了理论依据与可供选择的解决新思路。