多西环素联合哌拉西林舒巴坦治疗社区获得性肺炎高热患者的临床观察

邵景天 黄 艳 黄丽娴

江门市五邑中医院恩平分院 广东江门 529400

社区获得性肺炎(community acquired pneumonia，CAP)是指患者在医院外接触肺炎衣原体及支原体、流感嗜血菌或肺炎链球菌等主要致病菌而罹患的感染性肺实质(广义上的肺间质，含肺泡壁)炎症[1]。由于社会老龄化形势加剧、空气污染以及滥用抗生素引起的致病菌耐药[2-3]，导致CAP的病死率和发病率呈上升趋势[4]，且治疗难度逐渐提高，患者一旦确诊，常伴有高热、咳嗽、气促等症状[5]，容易发展为重症肺炎。在2007年美国感染病学会制定的诊疗指南已推荐联合使用抗生素治疗CAP患者[6]，部分国外研究提示多西环素联合β内酰胺类治疗成人CAP安全有效[7]，但至今鲜有更深入的报道。本项目组拟观察多西环素联合哌拉西林舒巴坦治疗CAP高热患者的疗效和安全性，为临床精准治疗CAP提供更多确切的结论。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年10月—2022年1月于江门市五邑中医院恩平分院住院的65例CAP高热患者作为研究对象，随机分为对照组32例和观察组33例，其中对照组男19例，女13例，平均年龄(58.4±8.1) y，平均病程(3.9±0.1)d；观察组男23例，女10例，平均年龄(57.2±7.4)y，平均病程(3.2±0.8)d。两组患者基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，组间具有可比性。本研究符合《世界医学会赫尔辛基宣言》要求，已获得医院伦理委员会批准后实施。

1.2 选例标准

1.2.1 纳入标准 ①符合《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南(2016年版)》[8]中CAP诊断标准且为首次发病腋下体温≥39.1 ℃；②入院前未进行相关治疗；③对本研究所涉及的药物无禁忌；④研究对象或家属知情理解本研究主要内容并签署相关知情同意书。

1.2.2 排除标准 ①近3个月曾使用抗生素、免疫抑制剂、糖皮质激素等；②合并严重心脑肝肾功能不全者；③合并严重精神疾患无法配合本研究者；④合并恶性肿瘤者；⑤不愿或无法配合完成本研究者。

1.3 方法

对照组：给予氧疗、雾化、物理治疗、营养支持、补液等常规辅助治疗，将3.0 g注射用哌拉西林钠舒巴坦钠(苏州二叶制药有限公司，1.5克/瓶，国药准字：H20090040，批号：217106073)加至100 mL生理盐水中静脉滴注，q8h。

观察组：在对照组治疗方案的基础上联合使用盐酸多西环素片(开封制药集团有限公司，0.1克/粒，国药准字：H41020946，批号：21040101)，每次0.1 g， Bid。

两组患者均连续治疗7 d。

1.4 观察指标

1.4.1 临床疗效 治愈：体温、心率、呼吸恢复正常，咳嗽、肺部啰音及其他临床症状及体征全部消失，CT未见肺炎影像学表现，白细胞计数、C反应蛋白等实验室检查结果均正常；显效：体温、心率、呼吸恢复正常，偶有咳嗽，听诊肺部少量啰音，CT提示肺炎感染灶明显缩小，实验室检查结果基本正常；有效：体温、心率、呼吸恢复正常，咳嗽较治疗前有所改善，听诊肺部啰音较前有所改善，CT提示肺炎感染灶较前缩小≥50%，实验室检查结果明显改善；无效：发热、咳嗽、肺部啰音等临床症状及体征无明显改善或加重，CT提示肺炎感染灶较前无明显缩小或扩大，实验室检查结果无好转或恶化。总有效率=(治愈例数+显效例数+有效例数)/总例数。

1.4.2 退热时间 从患者开始进入本研究接受治疗至体温恢复正常且未再反复的间隔时间记为退热时间。

1.4.3 住院时间 记录两组患者的住院时间。

1.4.4 咳嗽积分 分为日间咳嗽症状积分与夜间咳嗽症状积分两部分，0～3分代表不同程度的咳嗽症状，其中分数越低证明咳嗽症状越轻，具体见表1。

1.4.5 炎症指标 检测两组患者治疗前后的炎症指标，如白细胞计数(white blood cell，WBC)、C反应蛋白(C reactive protein，CRP)、降钙素原(procalcitonin，PCT)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)。指标水平越低，表示患者炎症反应越轻，反之则越严重。

1.4.6 不良反应发生率 记录两组患者发生的不良反应，如胸闷、乏力、腹泻、恶心呕吐、皮肤瘙痒、皮疹等症状，计算不良反应发生率。

1.5 统计学方法

使用SPSS 19.0软件处理数据，计数资料采用率或构成比表示，比较采用2检验，计量资料采用均数±标准差表示，比较采用t检验，P<0.05时为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的临床疗效比较

治疗后，观察组的临床疗效总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，具体见表2。

2.2 两组患者的退热时间与住院时间比较

治疗后，观察组的退热时间与住院时间均显著短于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)，具体见表3。

表2 两组患者的临床疗效比较 [例数(%)]

表3 两组患者的退热时间与住院时间比较

2.3 两组患者的咳嗽积分比较

治疗前，两组患者的咳嗽积分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组患者的咳嗽积分均较治疗前减少(P<0.01)，且观察组的咳嗽积分显著低于对照组(P<0.01)，具体见表4。

表4 两组患者的咳嗽积分比较

2.4 两组患者的炎症指标比较

治疗前，两组患者的WBC、CRP、PCT、TNF-α比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组患者的WBC、CRP、PCT、TNF-α均较治疗前减少(P<0.01)，且观察组的WBC、CRP、PCT、TNF-α均显著低于对照组(P<0.05，P<0.01)，具体见表5。

表5 两组患者的炎症指标比较

2.5 两组患者不良反应比较

研究过程中两组患者均未出现如胸闷、乏力、腹泻、恶心呕吐、皮肤瘙痒、皮疹等不良反应。

3 讨论

目前，虽然有应用单一抗生素治疗儿童社区获得性肺炎获得较好的疗效[9]，但在成人患者中，多种致病菌的耐药性在长期抗菌中不断增强，导致使用单一的抗生素治疗CAP难以奏效[10]。基于美国感染病学会早于2007年治疗CAP的建议，阿奇霉素因服用方便且与其他药物相互作用少而被广泛使用[11]。但近几年的病例报道尤其是有关心源性猝死、心律失常方面的，均提示阿奇霉素也具有一定的心脏毒性[12]。同时，有研究表明，CAP患者本身具有心血管事件发生率高的特点，其中大环内酯类药物的使用是危险因素之一[13]。据此本研究以安全性为首要考虑条件，结合临床经验，使用多西环素替代阿奇霉素联合β内酰胺类抗生素治疗CAP，结果亦提示，与单独使用β内酰胺类抗生素的对照组相比，均无不良反应发生，安全性高。

CAP明确诊断后，治疗重点在于抗感染，以降低病死率、改善疗效、缩短住院时间[14]。本研究中，观察组临床总有效率显著高于对照组、咳嗽积分显著低于对照组，住院时间(12.37±2.01)d基本达到了相关研究提出的CAP患者治疗成功标准15-17]，显著短于对照组的(16.12±2.53)d。从药理作用及药代动力学方面分析如下：多西环素是一种四环素类半合成抗生素，对大部分“非典型”病原体均表现出很强的抗菌活性，主要用于敏感的革兰阳性球菌和革兰阴性杆菌所致的肺炎，其作用机制与四环素相同，不仅可以干扰敏感菌的蛋白质合成，还可以改变细菌细胞膜的通透性，阻止细菌DNA的复制，达到抑菌作用[18]。多西环素口服和注射给药的血药浓度几乎相同，经口服吸收完全，可吸收给药量约90%以上。哌拉西林舒巴坦是由哌拉西林和舒巴坦按4 ∶1的比例组成的复方制剂，其中哌拉西林是半合成青霉素，其作用机理是干扰和抑制致病菌的细胞壁合成从而起到杀菌作用，但其缺点是较易被致病菌产生的β内酰胺酶分解，产生耐药性，杀菌效果被减弱；而舒巴坦属于β内酰胺酶竞争性不可逆抑制剂，联合β内酰胺类药物可起到协同增效作用，避免受到耐药菌的损伤[19]。多西环素与哌拉西林舒巴坦作用机制不同，联合使用抗菌作用广谱，在近年颁布的诊疗指南中[8]，被推荐用于需要住院的CAP患者，进一步论证了本研究所用抗感染方案的合理性。

发热是CAP的典型症状之一，持续性高热可引发各系统功能紊乱，导致机体酶活性降低，造成机体代谢机制异常，造成病情恶化。因此，在治疗CAP过程中及时退热至关重要[20]。本次研究观察组退热时间为(3.26±1.04)d，显著短于对照组的(6.11±1.92)d，考虑诊疗指南以72 h临床症状改善作为CAP的治疗有效标准[7]，可以看出，联合使用多西环素和哌拉西林舒巴坦的观察组基本达到了该标准。

CAP患者体内普遍存在过度炎症，病情严重程度与炎症指标水平相关。WBC是体内血液中抵抗病原体入侵、吞噬异物的血细胞；CRP是普遍参与体内各种炎症的急性时相反应蛋白；PCT在机体炎症因子和致病菌内毒素的诱导下生成，受内毒素、TNF-α的作用合成及分泌；TNF-α作为促炎症反应因子、一种内源性致热原，是调节性体温上升的主要因素，临床常用以上四个指标反映机体炎症水平[21]。观察组的WBC、CRP、PCT、TNF-α显著低于对照组，证实在使用哌拉西林舒巴坦的基础上联合多西环素治疗CAP，能更有效抑制炎症反应，延缓疾病进展程度，下降内源性致热原引起的高热症状。

综上所述，本研究的结果提示，与单一使用哌拉西林舒巴坦的CAP高热患者相比，联合多西环素能显著缩短退热时间，降低咳嗽积分及WBC、CRP、PCT、TNF-α等炎症指标，减少住院时间，临床疗效更为显著，且无不良反应出现。

本项目组通过前瞻性随机临床研究证明多西环素联合哌拉西林舒巴坦治疗CAP安全有效，在一定程度上填补了四环素类和β内酰胺类联合用药研究领域的空白。接下来本课题组将在临床中推广该应用，拟开展多中心大样本研究，为治疗CAP的抗生素选择策略提供更多的有效论证。