黄连解毒汤研究进展

赵 莹，黄晓巍，唐秋竹，邱智东，李军鸽*

（长春中医药大学·吉林长春·130117）

黄连解毒汤出自于晋代葛洪的《肘后备急方》，后在唐代王焘的《外台秘要》卷一《崔氏方》中开始冠以黄连解毒汤之名，是清热解毒的典型药方，治疗实热火毒及三焦热盛之证。黄连解毒汤由黄连、黄芩、黄柏、栀子组成，原文“黄连三两，黄芩，黄柏各二两，栀子十四杖擘，以水六升，煮取二升”，黄连为君药，清心火，肺中焦肺胃之火，黄芩为臣药，清上焦肺火，黄柏清下焦之火，栀子清三焦之火，导热下行，合为佐使。黄连解毒汤主要功效是清热解毒，主要用于治疗三焦实热火毒之证，临床表现主要为口干舌燥，湿热黄疸，大热烦躁，舌红苔黄，热病吐血，湿热下痢，痈疡疔毒，脉数有力，还可以用于治疗动脉粥样硬化[1]、阿尔兹海默症[2]、幽门杆菌感染性胃溃疡[3]、脓毒症[4]、急性感染性心内膜炎[5]及皮肤病[6]等。黄连解毒汤临床效果好，应用广泛，还可与其他药物联用增强药效。有关黄连解毒汤的化学成分研究主要是活性成分含量测定和水煎自沉淀物的研究，查阅文献可知，水煎自沉淀形成的原因是煎煮过程中酸碱性药材配伍产生新的化合物。对于黄连解毒汤药理作用的研究主要集中在抗炎方面，并且已经初步阐明了其作用机制和相关有效成分。故就组方来源，化学成分，药理作用以及临床应用等方面进行综述，为黄连解毒汤的进一步研究和应用提供理论参考，为中药方剂配伍提供依据。

1 化学成分

1.1 复方化学成分

目前对于黄连解毒汤单味药化学成分研究较多，对于复方成分研究较少，现已知黄连解毒汤主要化学成分为生物碱类、有机酸类、黄酮类、环烯醚萜类等[7-9]。其中包括生物碱类化合物5个，有机酸类化合物4个，黄酮类化合物4个，环烯醚萜类化合物2个。黄连

表1 黄连解毒汤主要化学成分

类别 化合物 分子式 结构式 参考文献木兰花碱 C20H24NO4+ [7,8]巴马汀 C21H22NO4+ [7,8]黄芩素 C15H10O5 [7,8]汉黄芩素 C16H12O5 [7-9]黄酮类黄芩苷 C21H18O11 [7-9]汉黄芩苷 C22H20O11 [7,8]

1.2 配伍前后化学成分

黄连解毒汤主要药效物质有黄芩苷、汉黄芩苷、小檗碱、黄芩素、汉黄芩素等。由于有效成分主要是酸碱化合物，配伍时容易发生反应，使药材的化学成分及其含量发生变化[10]，从而影响药理效应。黄连解毒汤中上述药效物质在配伍过程中，生成不溶性沉淀。经查阅文献可知,以小檗碱为代表的总生物碱与黄芩苷，汉黄芩苷配伍时发生反应，生成不溶性复合物[10]，从而解释了配伍中各成分含量变化。

李桐等[11]通过拆方的方法，全面分析了水煎自沉淀的来源，从热力学角度分析了自沉淀形成机制。通过拆方可知自沉淀现象明显的是黄芩-黄连，黄芩-黄柏，其中沉淀现象最明显的是黄芩-黄连，而其他拆方中并未发现明显自沉淀现象。黄连解毒汤自沉淀形成不是简单的物理凝聚沉淀而是焓驱动的非共价键的化学反应。这些实验证实了对黄连解毒汤自沉淀进一步研究的必要性。

2 药理作用

黄连解毒汤是治疗实热火毒之证的经典药方，具有清热泻火解毒的功效。现代药理学研究发现黄连解毒汤具有抗炎、抗血栓、抗肿瘤、抗氧化、降血脂、降血糖、肝脏保护作用、保护脑神经作用、调节免疫、调节肠道菌群等药理作用。

2.1 抗炎

通过查阅文献可知，目前对于炎症通路研究主要集中在核转录因子-κB(NF-κB）信号转导途径；Janus激酶（JAK）/信号转导及转录激活因子（STAT）通路；丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路上[11]。经研究表明黄连解毒汤是通过调控多通路从而发挥抗炎作用。董颖[12]研究发现黄连解毒汤抗炎作用主要是通过调节Toll样受体4(TLR4)信号通路，白细胞介素-17(IL-17)信号通路和肿瘤坏死因子（TNF）信号通路等从而使血清中炎症因子水平降低，实现抗炎作用。余兰彬等[13]基于抗炎角度研究了黄连解毒汤对动脉粥样硬化大鼠的作用机制，发现黄连解毒汤使AS大鼠的VCAM-1，MCP-1表达明显降低，说明黄连解毒汤可以抑制AS大鼠的炎症反应，干预形成AS斑块。李弼仁等基于[14]网络药理学研究黄连解毒汤对于巨噬细胞的调控机制，实验结果表明黄连解毒汤可能调控巨噬细胞极化从而发挥抗炎作用，机制可能是通过AMPK通路下调M1型极化因子的表达，上调M2型极化因子的表达来实现的。

2.2 抗菌

黄连解毒汤对溶血葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、沙门菌，幽门杆菌，铜绿假单胞菌等存在一定的抗抑菌作用。杜巧辉[15]等研究了黄连解毒汤发挥抑菌作用的成分，发现了黄连解毒汤总生物碱和黄连解毒汤水提物都具有抑菌活性，并且总生物碱抑菌活性最强，且对革兰氏阴性菌抑菌作用强于革兰氏阳性菌。研究发现黄连解毒汤中总黄酮和总环烯醚萜类成分抑菌作用并不明显，总黄酮的抑菌成分可能与黄芩有关。生物碱可能是黄连解毒汤抑菌作用的物质基础，药效成分可能是黄连碱、巴马汀、小檗碱。车路阳[16]等研究黄连解毒汤联合头孢他啶治疗铜绿假单胞菌肺炎小鼠，实验发现黄连解毒汤有抑制铜绿假单胞菌的作用，且与头孢他啶联用效果更好，抑菌其机制是黄连解毒汤破坏了PA生物膜的稳定性，从而达到抗菌效果。

2.3 降血脂

黄连解毒汤可以降低热毒所致动脉粥样硬化兔子的血脂，从而改善兔动脉粥样硬化[17]。金瑾[18]预测黄连解毒汤抗高血脂作用的药效物质基础，发现黄连解毒汤通过调控PPARγ、LDLR和LXRα的基因转录水平从而实现抗高血脂作用，黄连解毒汤促进PPARγ、LDLR和LXRα基因转录的激动剂以及调节血脂的有效化学成分存在于黄芩栀子的共煎剂中,或为共煎剂吸收入血的代谢产物。并且经过分析发现对LXRβ的激动作用最强的是黄芩苷，黄连解毒汤复方成分对于抗高血脂具有协同作用。王瑞国[19]对黄连解毒汤对高血脂引发主动脉病变预防作用进行研究，发现黄连解毒汤具有调节血脂的作用，可以对高血脂引发的血管内皮病变起到预防作用，从而减轻主动脉病变几率，对动脉粥样硬化起到预防作用。

郝少[20]等研究黄连解毒汤对高脂血症大鼠代谢的影响，实验将150只SD大鼠适应性喂养一周后随机分组，20只为正常对照组，其余130只大鼠均连续喂养15天高脂饲料，建立高脂血症模型，然后随机分为辛伐他汀组、黄连解毒汤低、中、高剂量组、模型组、每组16只大鼠，然后按剂量连续给药8周后，取大鼠尾部静脉血，进行血脂检测，抗氧化检测。结果发现与模型组和辛伐他汀阳性阳性对照组相比，黄连解毒汤组大鼠血清总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)、甘油三酯(TAG)含量明显降低，谷胱甘肽过氧化物(GSHPx)、超氧化物歧化酶(SOD)含量明显升高，而丙二醛(MDA)含量明显降低。说明黄连解毒汤能够使高脂血症大鼠血脂降低，提高机体抗脂质过氧化，调节血脂代谢，提高机体抗氧化能力。

2.4 降血压

高血压是临床常见病症，临床表现为动脉压升高、心悸、头晕、恶心头痛、全身乏力等，还会影响其他器官功能严重可导致心力衰竭，还有其他并发症等。黄连解毒汤具有降血压的药理作用，马晓聪[21]等人研究黄连解毒汤对自发性高血压大鼠主动脉组织miR-133a/Caveolin-1/eNOS通路关键因子表达影响，将SHR大鼠随机分为黄连解毒汤高中低剂量组、模型组、卡托普利组，每组各10只，将10只WKY大鼠作为正常组，按照规定药物剂量给予大鼠灌胃给药，连续给药6周后，对各组大鼠进行血清NO、ET-1及主动脉e NOS活性检测，主动脉组织mi R133a、Caveolin-1、e NOS m R NA表达检测，主动脉组织中Caveolin-1、e NOS、p-e NOS蛋白表达检测。结果发现黄连解毒汤可以提高SHR主动脉mi R-133a、e NOS m RNA表达水平和主动脉e NOS、p-e NOS蛋白的表达水平，同时能降低Caveolin-1 m RNA及蛋白表达水平。从而推测黄连解毒汤能够保护血管内皮，发挥降血压的作用。

2.5 抗肿瘤

黄连解毒汤具有抗肿瘤的药理作用，现代研究表明抗肿瘤主要活性物质是黄芩素，小檗碱等，并发现其体内抗肿瘤效果良好，对于恶性肿瘤具有良好的抑制作用。余友华[22]等人研究黄连解毒汤体内外抗肿瘤作用，实验采用小鼠前胃癌MFC等移植性肿瘤模型和小鼠肉瘤S180模型作为体内模型，并测定小鼠免疫器官指数，采用人肝癌SMMC-7721、小鼠S180、人胃癌SGC-7901小鼠MFC瘤株作为体外模型，采用MTT方法测定体外抑制肿瘤作用，实验结果表明黄连解毒汤在体内有抗肿瘤的作用，在体外也有抑制肿瘤的作用。杨洁[23]等发现黄连解毒汤可以促进大鼠胶质瘤C6细胞的凋亡，抑制C6细胞的迁移、侵袭和增殖。其机制机制可能与促进Caspase-3和BAX表达有关以及抑制C6细胞BCL-2表达有关。

原料经机械球磨（时间为0.5h，球料比为3∶1，转速为180 r/min）后在最优条件（反应温度为80℃、反应时间为60min、溶液钼浓度为223.20g/L、氨钼比为 0.906 即原料 （g）∶水 （mL）∶氨水 （mL）为 1.00∶2.10∶0.40、搅拌速度为 100r/min）下制取七钼酸铵，取其母液进行钼综合回收试验。在温度为50℃、搅拌速度为100r/min的条件下，改变终点pH值，考察其对钼综合回收率的影响，结果如图12所示，并考察其对产物物相的影响。

2.6 抗氧化

黄连解毒汤具有抗氧化作用，能降低MDT的含量，提高红细胞SOD活性，提高细胞抗自由基氧化活性，保护神经细胞，减缓细胞凋亡进程[24]。王宏浩[25]等发现黄连解毒汤中抗氧化作用的主要生物活性物质是多羟基黄酮类，抑制乙酰胆碱酯酶活性主要成分是生物碱。

2.7 保护脑神经

根据相关文献得知黄连解毒汤具有一定抗急性脑缺血缺氧的作用，可以提高小鼠抗缺氧能力，改善多发脑梗大鼠能量代谢障碍，从而达到保护脑神经目的，黄连解毒汤中小檗碱具有抗缺氧作用，可以增加常压密闭缺氧小鼠的存活时间，黄芩提取物可以减少在缺氧状态下脑线粒体能量消耗，保护线粒体内膜，此外小檗碱还具有抗脑缺血的作用，对脑缺血组织具有一定的保护作用，其机制可能与抗氧自由基有关[26,27]。

2.8 免疫调节

黄连解毒汤可以提高荷瘤小鼠T细胞分泌IL-4的能力，从而提高CD+4Th2细胞分泌的能力，还可以促进T淋巴细胞亚群增殖,改变T淋巴细胞亚群比例，从而既发挥体液免疫的同时增强细胞免疫作用[28]。

2.9 调节肠道菌群

何文娇[29]等人采用16S rDNA技术研究黄连解毒汤对db/db小鼠肠道菌群作用，结果发现黄连解毒汤可以上调有益菌群丰度，减少有害致病菌群丰度，调节肠道菌群处于平衡状态。

3 临床应用

黄连解毒汤治疗动脉粥样硬化、糖尿病、阿尔兹海默症等有良好的效果，除此之外还可与其他药物联用，临床应用广泛，治疗效果良好。

3.1 2型糖尿病

糖尿病在中医学中属于消渴症的范畴，体内痰湿内蕴和郁而化热，耗气伤阴。黄连解毒汤在临床治疗糖尿病具有较好的疗效，陈英銮[30]采用黄连解毒汤联合西药治疗阴虚热盛型2型糖尿病，发现治疗组空腹血糖，糖化血红蛋白均低于对照组，治疗效果高于对照组，不良反应发生率低于对照组，说明黄连解毒汤联合西药治疗2型糖尿病效果显著，安全性好。

3.2 动脉粥样硬化

动脉粥样硬化是由脂质紊乱引起的慢性炎症疾病，可以引发一系列心血管疾病，如冠心病，脑梗死等。从中医角度来看，动脉粥样硬化是痰瘀阻滞兼热毒内蕴，痰热郁结引起的，因此黄连解毒汤清热解毒作用为治疗提供了中医理论指导[31]。刘亚荣[32]等采用黄连解毒汤加减辩证治疗方法，研究其对治疗颈动脉粥样硬化的作用，发现观察组患者血清hs-CRP、IL-6、TNF-α、TC、TG、HDL-C水平均下降且比对照组低，且观察组不良反应发生率低，综上所诉黄连解毒汤具有改善患者血脂代谢，血管内皮功能，炎症反应来治疗颈动脉粥样硬化。

3.3 阿尔兹海默症

阿尔兹海默症是临床上常见疾病，多发于老年人，病因复杂，起病缓慢，多表现为记忆障碍，精神行为障碍等。赵玲[33]等采用黄连解毒汤联合匹伐他汀的实验方法，探究治疗效果。实验发现实验组谷草转氨酶、谷丙转氨酶均低于对照组，不良反应发生率也低于对照组，且差异具有统计学意义。说明黄连解毒汤可以增强匹伐他汀治疗阿尔兹海默症的疗效，且不良反应少，安全性高。

孙莉敏[34]等人预测黄连解毒汤治疗阿尔兹海默症机制，筛选出17个药效成分，这些成分可能通过抑制Tau蛋白过度磷酸化、Aβ异常聚集和Aβ产生，清除脑内Aβ，减弱神经细胞凋亡来治疗阿尔兹海默症。

4 小结

目前对于黄连解毒汤单味药化学成分研究已经有很多报道，但对黄连解毒汤复方化学成分研究较少，如多种化学成分含量分析，方中发挥药效作用的活性成分与体内代谢过程研究方面不深入，此外发现煎煮过程中出现自沉淀现象，自沉淀物质为盐酸小檗碱和黄芩苷络合而成，部分药理实验研究表明自沉淀物质有利于提高药物的生物利用度，但自沉淀体内药效学变化研究报道较少，数据不丰富。黄连解毒汤化学成分复杂，临床应用广泛，但是对于其发挥药效的机制尚不明确，还需要广大学者在黄连解毒汤药效机制方面进行深入研究。