沙库巴曲缬沙坦与厄贝沙坦治疗慢性心力衰竭的临床效果比较

吴南狄 方 辉

长春市人民医院循环内二科，吉林长春 130000

慢性心力衰竭是心血管疾病的终末期表现和最主要的死因，因其居高不下的病死率和再住院率，成为21世纪心血管领域的两大挑战之一。心力衰竭在全球总体患病率为1%～2%，发达国家70 岁及以上人群的心力衰竭发病率达10%。随着我国人口老龄化加剧，冠心病、高血压、糖尿病、肥胖等慢性病的发病率逐年上升。虽然心脏介入等医疗水平的提高使心脏疾病治疗有了很大进步，但心力衰竭的患病率及死亡数仍持续升高。一项China·HF 试验的研究结果显示，住院心力衰竭患者的病死率为4.1%。目前慢性心力衰竭的治疗采用以拮抗神经内分泌系统过度激活为主的综合性治疗策略，既往研究表明，血管紧张素受体拮抗剂阻断血管素受体Ⅱ和血管素受体Ⅰ受体结合，发挥有力的效应，降低心力衰竭的死亡率、再住院率，特别是对不能耐受血管紧张素转换酶抑制剂的患者。厄贝沙坦作为一类血管紧张素受体拮抗剂的药物，广泛应用于慢性心力衰竭的治疗，其可以阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统而延缓心室重构，改善心功能。血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂是近年来新出现的一种具有抗心力衰竭作用的药物，主要代表药物为沙库巴曲缬沙坦，它具有拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统及利钠肽系统双重作用，可以抑制心室重塑，提高心功能，且应用过程中引起血管神经性水肿、低血压等不良反应较血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂类药物无显著增高。本研究选取长春市人民医院循环内二科收治的100 例冠心病合并慢性心力衰竭的患者作为研究对象，比较沙库巴曲缬沙坦与厄贝沙坦治疗慢性心力衰竭的临床效果，旨在为慢性心力衰竭的药物治疗提供更多临床依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年6月至2020年12月长春市人民医院循环内二科收治的100 例冠心病合并慢性心力衰竭的患者作为研究对象，按照随机数字表法将其分为观察组（50 例）与对照组（50 例），其中中途退出7 例，最终得到观察组50 例，对照组43 例。所有患者的慢性心力衰竭病程6 个月～6年。治疗前，两组患者的性别、年龄、慢性心力衰竭病程、静息心率等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》，经长春市人民医院医学伦理委员会审核同意，参与研究者均知情同意。

表1 两组患者一般资料的比较（±s）

纳入标准：①患者明确诊断为冠状动脉粥样硬化性心脏病，且符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南》中慢性心力衰竭的诊断标准；②患者均有活动后气短、呼吸困难等心力衰竭症状，患者心功能均符合纽约心脏病协会（New York Heart Association，NYHA）分级Ⅱ～Ⅳ级；③患者的超声心动图提示左室舒张末期内径（left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD）＞50 mm，且左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）＜50%；④患者的血压≥90/60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；⑤患者均具有良好的依从性，自愿接受药物治疗，能取得随访配合者。

排除标准：①心肌病、老年性心脏瓣膜病、心室壁瘤等其他原因所致慢性心力衰竭患者；②患重度肾功能、肝功能障碍、自身免疫性疾病、恶性肿瘤等疾病者；③合并脑梗塞或脑出血等脑血管疾病、精神神经系统疾病者；④静息状态血压＜90/60 mmHg 者；⑤既往应用血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂类药物治疗时出现不可耐受的副作用的患者；⑥孕妇及儿童；⑦高钾血症者（钾含量≥5.5 mmol/L）。

1.2 治疗方法

两组患者根据NYHA 分级情况进行基础治疗，例如：生活方式管理、适当活动或休息、低盐低脂饮食，并进行吸氧、利尿、扩血管、改善心室重塑、强心、醛固酮受体拮抗剂螺内酯（杭州民生药业有限公司，产品批号：20190405）等常规治疗。

观察组患者在基础治疗以外给予沙库巴曲缬沙坦（诺华制药集团，国药准字J20190002，产品批号：SDJ255；规格：100 mg/片），50 mg/次，2 次/d。以1 个月为1 个疗程，共治疗3 个疗程。

对照组患者在基础治疗以外给予厄贝沙坦（杭州赛诺菲安万特民生制药有限公司，国药准字J20171089，产品批号：AA356，规格：0.15 g/片）0.15 g/次，1 次/d。以1 个月为1 个疗程，共治疗3 个疗程。

所有患者出院后均定期随访6 个月。

1.3 观察指标及评价标准

1.3.1 比较两组患者治疗前、治疗24 周后的心功能相关指标水平 记录两组患者治疗前、治疗24 周后的6 min 步行试验距离、N 末端脑钠肽前体（N-terminal probrain natriureticpeptide，NT-proBNP）、LVEDD、LVEF。其中6 min 步行试验距离越短，则表示患者的心力衰竭越严重。NT-proBNP 采用电化学发光免疫分析法进行测定，试剂盒由罗氏诊断产品（上海）有限公司提供。LVEDD、LVEF 采用X700 心脏彩超（西门子公司）进行检查测量。

1.3.2 比较两组患者治疗前、治疗24 周后的心力衰竭生物标志物及肾脏功能指标水平 测定和比较两组患者治疗前及治疗24 周后的可溶性生长刺激表达基因2 蛋白（growth stimulation expressed gene 2，ST2）、肌钙蛋白T（cardiac troponin T，cTnT）、肾小球滤过率估值（evaluate glomerular filtration rate，eGFR）等指标的水平。ST2 的检测方法：使用一次性无内毒素试管收集入组患者当日或次日清晨空腹的肘静脉血2 ml，室温静置2 h 或4℃冰箱保存过夜，以离心半径8 cm、转速4000 r/min 的速度进行离心20 min，留取血清装于EP 离心管中，在-20℃环境下保存，留待检测。采用酶联免疫吸附法测定血清ST2，严格按照试剂盒上说明进行相关操作，试剂盒由北京百奥莱博科技有限公司提供。cTn 采用双抗体夹心法酶联免疫吸附试验法进行测定，试剂盒由北京百奥莱博科技有限公司提供。eGFR 采用99m 锝-二乙三胺五乙酸（99m technetiumdiethyltriamine pentaacetic acid，99mTc-DTPA）肾显像图进行检查评估，eGFR 值越低，表示患者的肾脏功能越差。

1.3.3 比较两组患者的临床疗效 比较两组患者治疗24 周后的临床疗效，根据患者症状、体征及NYHA 分级变化情况对临床治疗效果进行综合评价。显效：患者的呼吸困难、肺部湿啰音、下肢水肿等控制较好，NYHA 心功能分级改善≥2 级；有效：患者的呼吸困难、肺部湿啰音、下肢水肿等基本控制，NYHA 心功能分级改善1 级；无效：患者的呼吸困难、肺部湿啰音、下肢水肿等改善不明显或甚至加重，NYHA 心功能分级无改善甚至恶化。临床总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。

1.3.4 比较两组患者的不良反应发生情况 记录和统计两组患者用药期间出现的低血压、血管性水肿、高血钾等不良反应情况。

1.3.5 比较两组患者的短期预后 随访6 个月左右，使用Kaplan-Meier 生存分析绘制生存曲线，比较两组患者的因心力衰竭非计划再住院率、不良心血管事件累积风险发生率、再住院治疗成本累积比例及全因死亡率。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者治疗前、治疗24 周后LVEF、NT-proBNP、LVEDD、6 min 步行试验距离的比较

治疗前，两组患者的LVEF、NT-proBNP、LVEDD、6 min 步行试验距离比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗24 周后，两 组患者 的NT-proBNP、LVEDD 水平均低于治疗前，LVEF 水平高于治疗前，6 min 步行试验距离长于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组患者治疗24 周后的NT-proBNP、LVEDD 水平低于对照组，LVEF 水平高于对照组，6 min 步行试验距离长于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 两组患者治疗前、治疗24 周后LVEF、NT-proBNP、LVEDD、6 min 步行试验距离的比较（±s）

2.2 两组患者治疗前、治疗24 周后cTnT、ST2、eGFR水平的比较

治疗前，两组患者的cTnT、ST2、eGFR 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗24 周后，两组患者的ST2、eGFR 水平高于治疗前，cTnT 水平低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）。观察组患者治疗24周后的ST2、eGFR 水平高于对照组，cTnT 水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表3～4）。

表3 两组患者治疗前、治疗24 周后ST2、eGFR 水平的比较（±s）

表4 两组患者治疗前、治疗24 周后cTnT 水平的比较（μg/L，±s）

2.3 两组患者治疗效果的比较

治疗24 周后，观察组患者的治疗效果优于对照组，且治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表5）。

表5 两组患者治疗效果的比较[n（%）]

2.4 两组患者不良反应发生情况的比较

两组患者的不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表6）。

表6 两组患者不良反应发生情况的比较[n（%）]

2.5 两组患者短期预后情况的比较

随访6 个月左右，随访中位时间为180 d。绘制Kaplan-Meier 生存曲线，结果见图1～4。结果显示，观察组患者的因心力衰竭非计划再住院率（HR=0.550，95%CI：0.340～0.780，P=0.020）、不良心血管事件累积风险发生率（HR=0.580，95%CI：0.340～0.740，P=0.020）、再住院治疗成本累积比例（HR=0.560，95%CI：0.450～0.700，P=0.026）、全因死亡率（HR=2.889，95%CI：1.497～5.578，P=0.002）均低于对照组。

图1 两组患者因心力衰竭非计划再住院率累积风险的比较

图2 两组患者不良心血管事件累积风险的比较

图3 两组患者再住院治疗成本累积比例的比较

图4 两组患者全因死亡率累积风险的比较

3 讨论

目前，慢性心力衰竭的治疗目标已不仅是缓解临床症状、提高生活质量，同时要针对其发病机制，防止和延缓心力衰竭的发生发展，改善长期预后，降低心力衰竭的病死率和再住院率。现基础药物治疗[血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensin Ⅱreceptor antagonist，ARB）、B 受体拮抗剂、醛固酮受体拮抗剂等]仍无法达到心力衰竭治疗目标。有研究指出，神经内分泌病理变化是导致心力衰竭患者病情恶化的重要因素之一。新型抗心力衰竭药物血管紧张素脑啡肽酶抑制剂——沙库巴曲缬沙坦的出现，弥补了以往治疗方案的不足，有利于实现神经内分泌调节与整体调控相结合的治疗新理念。沙库巴曲缬沙坦是脑啡肽酶（neprilysin，NEP）抑制剂沙库巴曲和ARB 类药物缬沙坦的复方制剂，NEP 负责利钠肽类物质[心房钠尿肽（atrialnatriureticpeptide，ANP）、脑利钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）、C 型钠尿肽（type C natriuretic peptide，CNP）]、胰高血糖素、脑啡肽和缓激肽物质的降解，应用沙库巴曲缬沙坦后，患者的BNP 降解减少，血浆中BNP 水平升高，从而发挥一系列扩血管、利尿和抗纤维化作用，达到改善心力衰竭的效果。

本研究开展沙库巴曲缬沙坦与厄贝沙坦的疗效观察性研究，共纳入观察组50 例患者，实施沙库巴曲缬沙坦+常规药物治疗，对照组43 例患者，实施厄贝沙坦+常规药物，均进行6 个月左右的随访（中位随访时间为180 d）。结果显示，治疗前，两组患者的LVEF、NT-proBNP、LVEDD、6 min 步行试验 距离比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗24 周后，两组患者的NT-proBNP、LVEDD 水平均低于治疗前，LVEF 水平高于治疗前，6 min 步行试验距离长于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组患者治疗24 周后的NT-proBNP、LVEDD 水平低于对照组，LVEF 水平高于对照组，6 min 步行试验距离长于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。提示实施沙库巴曲缬沙坦+常规药物治疗后，患者的心脏收缩功能得到改善，减轻心肌纤维化，观察组患者应用沙库巴曲缬沙坦可显著改善LVEF＜50%的慢性心力衰竭患者的活动耐量及临床症状，有望延缓LVEF＜50%的慢性心力衰竭患者的疾病进程，改善预后。PARADIGMHF 研究表明，治疗4 周时，沙库巴曲缬沙坦的NTproBNP 水平降至1000 pg/ml 以下的患者人数是依那普利组的2 倍；PIONEER-HF 研究发现，治疗8 周时，与对照组比较，沙库巴曲缬沙坦可将NT-proBNP水平降低29%；有研究发现，治疗12 周时，与使用依那普利治疗比较，应用沙库巴曲缬沙坦的患者，其NT-proBNP 水平明显降低；有研究表明，应用沙库巴曲缬沙坦治疗的心力衰竭患者，其NT-proBNP 水平与使用缬沙坦治疗的患者相比，要低20%左右。本研究结论同样符合上述相关研究规律。本研究结果显示，治疗24周后，观察组患者的ST2、eGFR 水平高于对照组，cTnT 水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗24 周后，观察组患者的治疗效果优于对照组，且治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者的不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。提示长期使用沙库巴曲缬沙坦可持续获益，并可改善患者远期预后。观察组患者肾小球滤过功能也有所提高，患者均未出现咳嗽、肾功能损伤及血管性水肿等并发症，但观察组的无症状性低血压发生率略高于对照组，另外，本研究结果显示，观察组患者的因心力衰竭非计划再住院率、不良心血管事件累积风险发生率、再住院治疗成本累积比例、全因死亡率均低于对照组（P＜0.05）。提示沙库巴曲缬沙坦并未明显增加患者的不良反应及恶性事件发生率。与此同时，沙库巴曲缬沙坦可降低慢性心力衰竭患者的再住院率，进而降低医疗成本，因此将沙库巴曲缬沙坦应用于临床可能更为安全有效。

综上所述，心力衰竭的发病机制复杂，对慢性心力衰竭患者，若既往能够耐受厄贝沙坦，推荐以沙库巴曲缬沙坦替代厄贝沙坦，以进一步减少心力衰竭的发病率及死亡率，改善远期预后。