二岩虎果无糖颗粒处方工艺研究*

饶 海 ，罗忠圣 ，梁芳瑜 ，徐昌艳 ，戴洪青 ，覃容贵 △

（1. 贵州省贵阳市云岩区人民医院，贵州 贵阳 550001； 2. 贵州医科大学省部共建药用植物功效与利用国家重点实验室，贵州 贵阳 550025； 3. 贵州医科大学天然产物化学重点实验室，贵州 贵阳 550014；4. 贵州医科大学药学院，贵州 贵阳 550025）

二岩虎果汤是贵州医科大学附属医院名老中医的经验方，由岩豇豆、岩白菜、虎杖、果上叶4 味苗药组方［1］，具有清热、止咳、化痰平喘功效，主治风热犯肺、痰热内蕴所致咳嗽、哮喘［1-2］。该方以汤剂用于临床，效果明显，但因汤剂有煎煮不便、易变质、携带不便、患者服用顺应性差等缺点不利于大范围推广。近年来，随着呼吸类疾病的发病率不断升高，呼吸系统用中成药总销售金额逐年增长，因此二岩虎果无糖颗粒的开发具有良好的市场前景。本研究中拟将汤剂改制成携带方便、服用量少、且服用方法与传统汤剂最类似的颗粒剂［3］，确保二岩虎果无糖颗粒安全、有效、稳定、可控，适应临床和市场要求［4］。现报道如下。

1 仪器与试药

1.1 仪器

AL204型电子分析天平（瑞士Mettler Toledo 公司）；101 - 1 型电热恒温鼓风干燥箱（上海路达实验仪器有限公司）；R308型旋转蒸发仪（上海申生科技有限公司）；SHZ型循环水真空泵（巩义市予华仪器有限公司）；98 -1 - C 型数字控温电热套（天津市泰斯特仪器有限公司）；TGL-16C 型离心机（上海安亭科学仪器厂）；实验室超纯水设备（四川沃特尔水处理设备有限公司）。

1.2 试药

可溶性淀粉（批号为2015015）、糊精（批号为20150717），均购自天津市科密欧化学试剂有限公司；食用酒精（余姚市隆欣食用酒精有限公司，批号为20150711）；阿斯巴甜（北京索莱宝科技有限公司，批号为22839-47-0）；二甲苯（上海化学试剂有限公司，批号为80-07-01）；羧甲基纤维素钠（上海山浦化工有限公司，批号为9001）；辅料均为药用级别。岩豇豆、岩白菜、虎杖、果上叶等药材均购于贵州省万东桥药材市场，经贵州医科大学药学院中药学教研室覃容贵教授鉴定为正品。

2 方法与结果

2.1 浸膏的制备

称取岩豇豆、岩白菜、虎杖、果上叶4味药材，加8倍量水，煎煮3次，每次1 h，3次煎煮后合并滤液浓缩成相对密度为1.075～1.175 的浓缩液。向浓缩液中加入乙醇，使其体积分数为70%，4 ℃醇沉24 h，浓缩成相对密度为1.15～1.25的浸膏［5］。

2.2 辅料选择

选择糊精、可溶性淀粉、乳糖等常用辅料进行比较筛选，将浸膏与辅料按1∶1（m/m）的比例混合，60 ℃干燥0.5 h，精密称定，放入已烘干至恒重的称量瓶内，平铺约2 mm 厚，置氯化钠过饱和溶液干燥箱48 h，分别于0，6，12，24，48，72，96 h 时取出，称定质量，计算吸湿率［6-7］。结果见表1。可见，不同辅料对颗粒吸湿率有不同程度的影响，吸湿程度为糊精＞乳糖＞可溶性淀粉，可溶性淀粉的抗吸湿性更佳，乳糖、糊精略高。从生产成本和辅料抗吸湿性方面考虑，最终选定可溶性淀粉和糊精为该制剂的辅料。

表1 浸膏与不同辅料混合后的吸湿率（%）Tab.1 The moisture absorption rate of extract mixed with different excipients（%）

2.3 润湿剂选择

湿法制粒时，以乙醇为润湿剂，制得软材的质量优劣与乙醇的体积分数有关，以“手捏成团，轻触即散”为原则［8］选择润湿剂。称取等量4 份浸膏与辅料搅拌均匀，分别加60%，70%，80%，90%乙醇适量，混合均匀，制粒，筛选合适的润湿剂体积分数。结果见表2。可见，当乙醇体积分数为80%时颗粒的成型性高，色泽均匀，颗粒成型好，因此选该体积分数乙醇为该制剂的润湿剂。

表2 乙醇体积分数考察结果Tab.2 Investigation results of ethanol volume fraction

2.4 辅料用量选择

综合评分：以80%乙醇为润湿剂，取不同比例的辅料和浸膏搅拌均匀，20 目筛制粒，24 目筛整粒，60 ℃鼓风干燥箱干燥，得5 种不同颗粒［9］，处方配伍见表3。测定并以吸湿率、流动性、成型性及溶解性为指标进行综合评分（权重系数均为0.25）［10］，结合实际生产，优选出最佳药辅比。综合评分=流动性/最大流动性×25%+吸湿率/ 最小吸湿率× 25% + 溶解率/ 最大溶解率×25%+成型率/ 最大成型率×25%。

表3 处方配伍表Tab.3 Formulation compatibility

吸湿性：将底部盛有氯化钠过饱和溶液的玻璃干燥器在室温下放置48 h，此时干燥器内的相对湿度为75%。在已干燥至恒重的5 mL 扁型称量瓶底部分别放入样品约1 g，轻摇使其平铺均匀，精确称定质量后，置于盛有氯化钠过饱和溶液的干燥器内（打开称量瓶盖），48 h 后称定质量［11］，计算吸湿率，以吸湿率最低时的评分为25.00 分。结果见表4，可见，不同比例的辅料与浸膏混匀后所得颗粒对吸湿率有不同程度的影响，其中处方5吸湿率最小。

表4 吸湿率考察结果Tab.4 Investigation results of moisture absorption rate

流动性：采用固定漏斗法，将3 只漏斗串联并固定于水平放置的称量纸上高（h）1 cm 处，分别将不同处方号的颗粒缓慢沿斗壁倒入最上面的漏斗中，直到坐标纸上形成的颗粒圆锥体尖端接触到漏斗口为止。由坐标纸测定出圆锥底部的直径（2r），计算休止角［α，α=arctg（h/r）］，以α最小（即流动性最好）的评分设为25.00 分［12］。结果见表5。可见，不同比例的辅料与浸膏混匀后得到颗粒对流动性有不同程度的影响，其中处方2所制得的颗粒其α较小，流动性好；处方1制得颗粒的α较大，流动性稍差。

表5 流动性考察结果Tab.5 Determination results of the fluidity

溶解性［13］：在干燥至恒重的10 mL离心管中加入样品0.5 g，精密称定，精密加入沸水10 mL，搅拌振荡5 min，3 000 r/ min 离心15 min，弃去上清液，于80 ℃将残渣烘干至恒重，精密称定，计算溶解率［14］，以溶解率100%的处方的评分设作25.00 分。结果见表6。可见，不同比例的辅料与浸膏混匀后得到颗粒对溶解性有不同程度的影响，其中处方1 的溶解性最好，其溶化率为92.02%。

表6 溶解率考察结果Tab.6 Investigation results of dissolution rate

成型性［15］：取各样品10 g，精密称定，置1 号筛中，下放5 号筛，维持水平位置左右往返过筛3 min，以合格颗粒（能通过1 号筛却不能通过5 号筛的颗粒）与样品总质量之比为成型率。成型率（%）=颗粒过筛后质量/颗粒过筛前质量× 100%，以成型率为100%时的评分设为25.00 分。结果见表7。可见，不同比例的辅料与浸膏混匀后得到颗粒对成型率有不同程度影响，其中处方1成型率最高。

表7 成型率考察结果Tab.7 Investigation results of molding rate

2.5 浸膏、可溶性淀粉与糊精比例各指标综合考察

按2.4 项下方法得出综合评分，以此对药辅比进行综合评价，结果见表8。浸膏和2 种辅料质量比为1∶1.7∶0.3的综合评分最高，且在流动性、溶解性、成型性方面均优于其他处方号，因此采用该质量比，从而得二岩虎果无糖颗粒的最优处方为，浸膏∶糊精∶可溶性淀粉1∶1.7∶0.3（m/m/m），混匀，润湿剂为80%乙醇，本方汤剂日服用量为120 g生药，一日服用3次（相当于每次服用生药40 g）。按优选的处方试验，测得其出膏率为12.90%，初步确定颗粒的单剂量为每袋15 g，每天3次，每次1袋。

表8 浸膏、可溶性淀粉、糊精比例考察结果Tab.8 Investigation results of the ratio of extract，soluble starch and dextrin

2.6 验证试验

按最佳成型工艺制备3批二岩虎果无糖颗粒，其吸湿率、流动性（α）、成型率、溶解率均较好且相对稳定，表明此工艺设计合理、稳定，可操作性高。结果见表9。

表9 验证试验结果Tab.9 Results of the verification test

2.7 矫味剂用量考察

取2.6 项下制备的颗粒4 份，1 份作为空白组，其余3份分别加入0.2%，0.5%，1.0%成品质量的阿斯巴甜，开水冲服。结果，加入0.2%质量的阿斯巴甜时口感不好，较苦，加入0.5%时较适中，1.0%时过甜，故选择加入0.5%成品质量的阿斯巴甜作为矫味剂。

2.8 临界相对湿度的测定

配制不同饱和盐溶液各200 mL，分别置于玻璃干燥器中，密闭，置恒温箱中25 ℃放置48 h，使其内部湿度平衡构成不同相对湿度环境［16］。在已干燥至恒重的称量瓶中放入约1 g样品，平铺于瓶底（厚约2 mm），称定质量，精密称定并打开瓶盖，放入不同相对湿度的干燥器中，室温下放置48 h，精密称定并计算吸湿率［17］。结果见表10。依表绘制吸湿曲线，作曲线两端的切线，2条切线交点对应的横坐标即为临界相对湿度。结果见图1。可见，二岩虎果无糖颗粒的临界相对湿度约为69%，提示在颗粒制备和保存过程中，生产环境相对湿度应控制在69%以下。

表10 不同相对湿度下样品吸湿率测定结果（%）Tab.10 Determination results of moisture absorption rate of samples at different RH（%）

图1 样品吸湿曲线图Fig.1 Moisture absorption profile of samples

2.9 成型制剂溶解性考察

取2.6项下制备的颗粒15 g（中药单剂量包装取1袋），加热水200 mL，搅拌5 min，立即观察溶解情况。结果颗粒全部溶化。

3 讨论

经预试验发现，在不添加润湿剂的情况下，直接将浸膏与辅料混匀后制粒，颗粒很难成型，加入乙醇后制粒，得到的颗粒成型率高，色泽均匀，且制粒操作简单、对设备条件要求低，产品质量易控制，生产设备可灵活组合，因此选择湿法制粒。

二岩虎果浸膏黏性大、直接制粒成型率低，吸湿性较强。为确保颗粒水分满足2020 年版《中国药典（一部）》颗粒剂水分测定要求（≤8.0%），需加入适量辅料降低样品吸湿性，筛选辅料，得出加入适量的糊精和可溶性淀粉后样品的吸湿率明显降低。因浸膏黏性大，制备颗粒剂困难，药典规定膏辅料比为2～5倍，本研究中首先选用5倍浸膏量的辅料进行制粒，结果发现混合后干燥异常，且细粉过多，很难成粒，而以2倍浸膏量的辅料操作可成功制粒，润湿剂的体积分数与制得软材的硬度也有一定关系，通过筛选，最终选择80%乙醇。

本研究中对可溶性淀粉、糊精、乳糖等常用辅料进行优选，考察其混匀后制成颗粒的吸湿性。结果显示，不同辅料对颗粒吸湿率有不同程度影响，吸湿程度为，糊精＞乳糖＞可溶性淀粉。从生产成本和辅料抗吸湿性方面考虑，选用可溶性淀粉和糊精为辅料。辅料的用量直接影响着颗粒剂质量，因此本研究中以吸湿率、流动性、成型性和溶解性为指标进行综合评价，以考察两种辅料的用量比，最终确定浸膏∶糊精∶可溶性淀粉的质量比为1∶1.7∶0.3。

本品为无糖颗粒，辅料选用可溶性淀粉和糊精制备的成品口感欠佳，故考虑加入矫味剂。常用的甜味剂主要有甜菊糖，价格适中，但浓度高时有苦味或异味；木糖醇甜度和蔗糖相当，味质好、安全性高，但成本高，用量大；甜蜜素为化学合成产品，成本低，甜度适中，但味质有金属味，用量受限；阿斯巴甜是含蛋白类化合物，甜度约是蔗糖的200倍，价格适中、甜味好、安全性高，胰岛素不参与其代谢，为药典收载品种，故选用阿斯巴甜。

综上所述，本研究中所得的二岩虎果无糖颗粒处方工艺合理，成品具有携带方便、口服剂量小、患者易接受等优点。二岩虎果汤改变原有服用剂型制成颗粒剂，科学合理且可行性强，可为后续质量标准研究和大批量生产提供一定依据。