系统性红斑狼疮的免疫学研究进展

李子龙 张芸娇

昆明医科大学海源学院教务处，云南昆明 650106

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）属于自身免疫病，好发于15～45 岁育龄女性，男女发病比例为1∶7～1∶9。患者体内免疫耐受异常，干扰机体正常的免疫应答，对体液免疫、细胞免疫以及补体系统均会造成影响，从而导致疾病的发生。自身免疫病有器官特异性（局部性）和全身性之分，SLE 属于全身性、系统性的自身免疫病，病变涉及范围广，可累及多组织器官及系统。SLE 通常具有以下几个特征：①在患者体内可以检测到高效价的针对多种组织器官的自身抗体以及自身反应性T 细胞的存在；②自身抗体和自身反应性T 细胞能够对患者体内的自身抗原发生免疫反应，从而介导免疫病理损伤；③SLE 患者病情的发展与自身免疫应答的持续时间及强弱程度有关；④免疫抑制剂为常用的治疗药物；⑤SLE 在育龄期女性中更为常见，其发生与性别和年龄有关；⑥病变可发生于皮肤、关节以及肾脏等多组织器官，病情迁延反复。本文对SLE 的免疫学发病机制、免疫诊断方法及治疗方法等作一综述，旨在为SLE 的预防、检查和治疗提供资料。

1 SLE 的免疫发病机制

SLE 的发生与T、B 淋巴细胞的异常活化以及大量的自身反应性抗体与自身抗原在组织器官中形成免疫复合物有关。已有研究证实，辅助性T 淋巴细胞（helper T lymphocytes，Th）1、Th2 和调节性T 淋巴细胞（regulatory T cells，Treg）与SLE 的发生有关。有关研究还发现，Th17、 生发中心滤泡性辅助T 淋巴细胞（follicular helper T lymphocytes，Tfh）和调节性B 淋巴细胞（regulatory B lymphocytes，Breg）也与SLE 的发病有关，其中Th17 和Tfh 在促进自身抗体产生方面发挥作用。自身反应性免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）通过激活嗜碱性粒细胞促进Th2 分化，从而刺激浆细胞产生与SLE 发生相关的自身抗体，形成致病性抗原抗体复合物，引发SLE 患者组织损伤。此外，自身反应性IgE 也可以通过IgE-浆细胞样树突细胞（plasmacytoid dendritic cell，pDC）-干扰素α（interferon-α，IFN-α）轴发挥致病作用，即自身反应性IgE 能与免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）协同刺激pDC 产生更多的干扰素α，从而增强SLE 疾病的活动性。

1.1 免疫诱发因素及机制

SLE 属于自身免疫病，诱发因素多样。有研究表明，海拔每上升300 m，紫外线的辐射水平增加10%，云南省平均海拔1000～3000 m，属于典型的高海拔、低纬度地区，该地区患者的起病年龄、住院年龄均低于低海拔地区。梁俊等对42 例系统性红斑狼疮患者光敏实验的研究表明，抗Ro/SSA 抗体与SLE 光敏感显著相关。上述研究均表明，紫外线能诱导机体内自身抗原发生改变，并促进细胞因子产生，介导自身免疫应答。而另一方面，Fas 和FasL 表达异常，使阴性选择作用受到影响，会导致自身反应性T、B 细胞的清除发生异常，也会诱导自身免疫应答的发生。而自身免疫应答进行的过程中，会发生表位扩展，使自身抗原继续引发免疫反应，使组织受损更加严重，最终导致病情不断加重，难以治愈。除此之外，性别和年龄因素也不容忽视，SLE 在女性中的发病率比男性高出10 倍，育龄期女性则更有可能患SLE，同时SLE患者体内的雌激素也普遍升高。Rider 等研究发现，女性SLE 患者T 细胞的神经钙蛋白和CD40 配体能够被雌激素激活从而出现异常的高表达，进而过度活化B 细胞产生抗体，自身抗体的增多也使得自身免疫反应不断发生。而在男性SLE 患者、正常男性以及正常女性中则不存在神经钙蛋白和CD40 配体的异常高表达。由于育龄期女性体内雌激素水平较高，所以SLE 在育龄期女性中更为常见。

1.2 免疫病理损伤机制

SLE 是免疫复合物引发的自身免疫病，发病范围是全身性的，其免疫病理损伤机制属于Ⅲ型超敏反应。SLE 是自身抗体（抗DNA 和抗组蛋白抗体）与相应的自身抗原结合形成大量的免疫复合物，沉积在皮肤、肾小球和关节等部位的小血管壁，从而激活补体介导组织损伤所引起的。而损伤的细胞会释放更多核抗原刺激机体不断产生自身抗体，造成免疫复合物继续沉积，进一步加重病理损伤。

2 SLE 的诊断标准及免疫诊断方法

1997年，美国风湿病学会在其官方网站上公布了修订后的SLE 诊断标准：面颊部位红斑、光敏感、盘状红斑、口腔溃疡、浆膜炎、肾脏病变、关节炎、神经系统异常、免疫学异常、血液学异常和抗核抗体异常。在我国，临床诊断SLE 普遍以上述11 条标准作为诊断依据。

目前临床上常用的免疫诊断方法主要有免疫球蛋白检测、补体检测、自身抗体检测、超敏C 反应蛋白检查等。免疫学检查对SLE 的诊断具有良好的辅助作用。SLE 患者体内的免疫球蛋白常表现为多克隆性升高，所以免疫球蛋白检测对SLE 的诊断有一定意义。同时单个补体成分含量及总补体活性检查对判断SLE 活动性有一定的价值，因为处于SLE 活动期的患者体内的补体（CH50、C3、C4、C1q）水平会降低。与SLE 有关的自身抗体种类较多，对于按SLE 诊断标准不能确诊的患者建议进行自身抗体检查。目前用于SLE 免疫检查的常规指标主要包括抗核小体抗体（antinucleosome antibody，ANuA）、抗史密斯（Sm）抗体和抗双链DNA（anti-double-stranded DNA，dsDNA）抗体等，不同的抗体检查对诊断SLE 的灵敏度有差异，其中抗dsDNA 抗体、ANuA、 抗Sm 抗体联合检测，可提高SLE 诊断的敏感度和准确度。超敏C 反应蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）为炎症组织标记物。因SLE 患者体内存在抗hs-CRP 抗体，所以hs-CRP 水平较低，但当SLE 患者合并感染时，hs-CRP水平会明显升高，所以hs-CRP 主要作为SLE 合并感染的诊断指标。Th17 和Tfh 细胞在促进自身抗体产生方面发挥作用。分泌细胞因子中的白细胞介素17（interleukin 17，IL-17） 是Th17 细胞的特性，SLE 患者特别是肾脏损伤的患者，Th17 细胞比例和血清IL-17 会升高；有研究还发现，Tfh 细胞分泌的细胞因子IL-21 和IL-10 可协调刺激B 细胞分化为记忆性B 细胞和浆细胞，在B 细胞活化和致病性自身抗体产生方面发挥重要作用，已有研究表明Tfh 细胞比例在SLE 患者外周血中明显增多，所以对特定免疫细胞及细胞因子进行检测也将为SLE 的诊断提供帮助。

3 SLE 的免疫治疗方法

SLE 属于自身免疫病，基于免疫学的治疗策略目的在于重新建立机体正常的免疫状态，抑制自身免疫应答的发生。

3.1 免疫球蛋白

免疫球蛋白是血清中主要的蛋白，由α、α、β 和γ 球蛋白组成，作为机体重要的免疫分子，免疫球蛋白具有免疫调节等多种功能。输注免疫球蛋白属于人工被动免疫，机体可直接、迅速地获得免疫力，从而达到紧急预防或治疗的目的。免疫球蛋白制剂对SLE的治疗具有一定的效果，目前应用已比较广泛。临床上大剂量静脉输注免疫球蛋白是一项有效的辅助治疗措施，适用于免疫功能低下合并全身感染者、狼疮危象或常规治疗无效的患者，还可与血浆置换疗法等配合使用。其作用机制为：大剂量静脉输注免疫球蛋白可直接提高患者体内免疫球蛋白滴度，从而迅速改善异常的免疫状态；同时进入患者体内的免疫球蛋白可竞争消耗B 细胞表面的可结晶片段（fragment crystallizable，Fc）受体，抑制B 细胞产生自身抗体，从而阻断自身免疫应答的继续发生。但因不同患者免疫状态存在差异，故使用免疫球蛋白进行治疗时剂量的把控至关重要。陈希等选取100 例SLE 患者，随机分为两组，试验组使用免疫抑制剂治疗并同时配合使用免疫球蛋白制剂，对照组未使用免疫球蛋白制剂，旨在研究SLE 患者大剂量静脉滴注免疫球蛋白的治疗效果，结果显示，试验组的血小板达到高峰平均时间短于对照组，4 周内血小板数量高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），说明大剂量静脉滴注免疫球蛋白制剂，对SLE 患者的临床症状有明显的改善作用。因此，当常规治疗方案效果欠佳时，可考虑使用大剂量静脉滴注免疫球蛋白的方法辅助治疗。

3.2 糖皮质激素

糖皮质激素是人体内重要的激素之一，具有调节免疫应答等多种功能。临床运用皮质激素的目的在于抑制炎症反应，从而缓解自身免疫应答所引发的症状。糖皮质激素按照作用时间的长短分为短效、中效和长效三种类型。2017年英国风湿学会制定了成人SLE 管理指南，该指南对轻度、 中度和重度SLE 患者诱导缓解治疗中糖皮质激素的使用提出了明确的方案。糖皮质激素是治疗SLE 的主要药物，可有效控制SLE 的发展，但也可能带来副作用，如免疫抑制及感染等。许诚对糖皮质激素不同剂量下SLE 治疗效果与其对骨骼影响的研究显示，高剂量和中剂量的糖皮质激素用于治疗SLE 时，比较两种剂量治疗的效果，差异无统计学意义（P>0.05），二者的疗效是相同的，但高剂量的糖皮质激素治疗SLE 时，患者发生骨损伤的风险明显升高，所以该研究建议治疗SLE 时，糖皮质激素的指导剂量应为中等剂量，因此，适量使用糖皮质激素才能有效控制不良反应的发生。

3.3 免疫抑制剂

治疗SLE 临床上常使用免疫抑制剂。免疫抑制剂种类繁多，其中硫唑嘌呤的免疫抑制效果较强，能更加有效地控制SLE 活动度，有研究建议尽量在疾病的早期开始使用免疫抑制剂。该类药物主要通过抑制自身抗体与自身抗原的结合或降低自身抗体滴度等方式来发挥作用。此外，相关研究表明，T 细胞及其亚群和B 细胞水平会随着免疫抑制剂的使用而产生变化，使SLE 患者外周血淋巴细胞各亚群的比例趋于平衡。近年来陆续发现多种新型的具免疫抑制作用的药物，如一些真菌代谢物 （环孢素A 和他克莫司）能抑制IL-2 的产生，进而抑制T 细胞的增殖和分化，达到有效控制SLE 的目的。国外有学者使用他克莫司治疗较为严重的SLE 患者，其结果显示，经过长达半年的治疗，患者临床症状（如血管炎等）有效缓解，同时这些患者SLE 的活动指数也有所下降。虽然免疫抑制剂（环磷酰胺和吗替麦考酚酯等）在SLE的治疗中获得了不错的效果，但同时可能会导致患者免疫功能下降并引发感染，从而出现不良反应。国外研究显示，在使用免疫抑制剂环磷酰胺进行治疗时，传统高剂量治疗方案的效果与使用低剂量相当，10年随访结果显示，两种剂量的复发率相似，差异无统计学意义（P>0.05），但低剂量使用环磷酰胺治疗时发生严重感染的风险则大大减小，基于以上研究，欧洲提出了低剂量环磷酰胺冲击方案（0.5 g/次，共6 次）。所以在SLE 的治疗中一方面应关注免疫抑制剂使用剂量的问题，同时也应重视使用免疫抑制剂后可能会带来的问题并及时进行处理。

4 总结与展望

SLE 属于全身性自身免疫病，重建机体正常免疫状态，抑制自身免疫反应的发生是免疫治疗的核心，不断探究其免疫发病机制可为预防、检查和治疗开辟新的途径。根据SLE 免疫诱发因素可知，做好紫外线防护可有效预防SLE 的发生。近年来基于免疫学的治疗方法不断发展，如细胞因子等生物制剂及干细胞移植。细胞因子具有调节免疫应答等多种活性，结合SLE 免疫发病机制可从以下几个方向探究：抑制自身抗体产生，减少自身免疫复合物的形成；维持正常补体水平；调节异常的自身反应性淋巴细胞清除作用。还可研发特异性免疫球蛋白及时清除抗原，避免表位扩展导致病情加重或结合已经形成的免疫复合物，避免其沉积在特定部位引起组织损伤，或结合已经产生的自身抗体有效阻断与自身抗原的结合。此外，抗疟药氯喹已成功用于SLE 的治疗，但大剂量长期使用对视网膜有一定毒性，已有实验表明，双氢青蒿素对SLE 的治疗有效且无明显毒副作用。所以老药新用，从已经临床应用的药物中筛选对SLE 治疗活性好且副作用小的药物也是研究的重要方向，相信在未来SLE 将不再是一个难以攻克的疾病。