健脾清化方联合恩替卡韦治疗慢性乙肝的随机对照研究

薛建华，赵辉，董鹤萍，傅益飞，胡晓凤，成扬，陈建杰*

(1.上海市浦东新区传染病医院，上海 201299；2.上海市浦东新区浦南医院，上海 200125；3.上海曙光医院，上海 201203)

慢性乙型肝炎最基本也是最重要的发病因素是由于机体受到嗜肝病毒暨乙肝病毒的感染，本病为传染性疾病中十分重要的一类，在受到相应的乙肝病毒感染后，机体能够出现一定程度上的免疫应答，从而诱发肝组织细胞的凋亡，随着程度的加深及时间日积月累能够发展到不同程度的肝组织纤维化、硬化以及最终发展成为肝癌。即使乙型肝炎的疫苗接种开展了接近30年，世界范围内，仍然有逾4亿的患者受到慢性乙肝的侵扰[1]。西医在临床的治疗过程中，往往采用干扰素、核苷酸类似物等，这类药物的治病作用与根本原理是通过对乙型肝炎的病毒复制进行行之有效的抑制，进而减少病毒发生增殖，从而阻止或者延缓病情的进行进展，但是仍然会有近百万人因慢性乙肝的相关并发症而死亡[2]。中医学理论中，本病归属“肝着”“胁痛”“黄疸”等病名范围，从根本上来说，本病最基本也是最重要的发病机理为正虚邪实，而邪实必然导致邪恋，而邪恋则正气愈发虚损，同时本病的病位在于肝，湿热邪毒长期滞留于肝，导致肝气郁结，而木旺则乘土，所以容易导致脾气受损，而脾气受损必然出现脾失健运，而湿雍则木郁，又加重了肝脏的受累，加大了肝失疏泄的程度，因此在本病的遣方用药方面，当以健脾化湿，疏肝理气为主[3]。本临床研究采用陈建杰名中医经验处方通过数据挖掘萃取的核心处方健脾清化方，以健脾清化方为主辨证施治，联合口服核苷酸类似物恩替卡韦对本病进行中西医结合疗法，评定最后的临床疗效，现将相关工作结果汇报。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年1月1日—2019年12月31日期间在浦东新区传染病医院进行专科治疗的慢性乙肝患者共计120例。按照随机数字表法随机分为对照组、治疗1组、治疗2组，每组40例。治疗1组中，女性15例，男性25例，年龄25～70岁，平均年龄(50.37±10.84)岁，病程1.5～5年，平均病程(2.43±0.45)年；治疗2组中，女性13例，男性27例，年龄24～71岁，平均年龄(51.52±11.07)岁，病程2～6年，平均病程(2.65±0.61)年；对照组患者中男性29例，女性11例，年龄26～72岁，平均年龄(53.41±11.68)岁，病程1.5～4年，平均病程(2.49±0.38)年。3组病例在治疗前的一般资料的统计分析中，差异均无统计学意义(P>0.05)，对于本项目的临床研究开展与数据比较存在可比性，本项目研究经过上海市浦东新区传染病医院伦理委员会批准。

1.2 诊断标准

参照中华医学会肝病学分会(CSH)中华医学会感染病学分会(CMA)制定的《慢性乙型肝炎防治指南》[4]中的相关诊断标准，即患者血清中HBsAg提示阳性，血清HBeAg提示阳性，血清HBVDNA定量水平阳性，并且血清ALT持续高于正常上限或者存在着肝脏组织病理学有炎症表现。

1.3 纳入标准

①符合上述诊断标准；②在中医证型方面，与《慢性乙型肝炎中医诊疗专家共识》(2012版)[5]所示“肝郁脾虚证”的标准相符；③年龄18～75岁；④均为初次参与抗病毒治疗的患者，并且在最近的半年内没有接受过对乙肝有明确治疗作用的药物。

1.4 排除标准

①合并有肝损害药物诱发的肝脏炎症患者；②长期饮酒或酗酒引起的酒精性肝炎患者；③伴重度心脑血管疾病、造血系统疾病人员；④伴重度内分泌系统异常人员；⑤过敏体质人员；⑥伴精神心理疾病人员；⑦患有恶性肿瘤的患者；⑧存在着严重的饮酒习惯的患者或酗酒患者；⑨在试验入组时处于妊娠期或正在哺乳期的患者。

1.5 治疗方法

治疗1组：西药方案采用由正大天晴制药生产的恩替卡韦分散片0.5 mg，国药准字H20120039，每日1次餐前2 h定时空腹服用，每次1粒；健脾清化方，苍术12 g，白术9 g，茵陈9 g，茯苓9 g，陈皮9 g，制半夏9 g，延胡索6 g，炒谷芽12 g。若病例中的肝郁气滞较为甚者加用郁金9 g，焦栀子9 g；若病例中肝胆湿热较为甚者加用干垂盆草15 g,虎杖9 g；若病例中瘀血阻络较为甚者加用丹参6 g,桃仁9 g；若病例中阴虚火旺较为甚者加用生地黄12 g,南沙参15 g。

治疗2组：西药方案采用由正大天晴制药生产的恩替卡韦分散片0.5 mg，国药准字H20120039，每日1次餐前2 h定时空腹服用，每次1粒；肝苏颗粒(由四川古蔺肝苏制药公司生产，国药准字20141020)，每日3次餐后服用，每次1包水冲服。

对照组：给予0.5 mg恩替卡韦分散片(国药准字“H20120039”)治疗，此药为正大天晴制药产品，1次/d，1粒/次，餐前2 d按时空腹服用。

3组疗程均为48周。

1.6 观察指标

证候积分的评价根据主症进行相关中医积分的评定，参考2012年发表的权威文献《慢性乙型肝炎中医诊疗专家共识》[5]，包括：①胁肋部位胀痛；②情绪抑郁；③纳差或食后胃脘胀满；④乏力倦怠。根据所选主症发生程度的严重性进行计算，0分解读为无，2分解读为偶尔出现，4分解读为经常出现，6分解读为持续出现。

采用全自动生化仪测定生化功能；采用Cobas分子诊断仪(罗式)定量测定HBV-DNA；并且使用全自动酶标仪进行血清HBsAg、HBeAg的测定。

1.7 疗效评价标准

病例经过核苷酸类抗病毒治疗后的应答疗效标准，于结束治疗周期后，根据2015年出版的《慢性乙型肝炎防治指南》[5]进行相关评价，具体采用HBeAg出现阴转的情况、HBV-DNA出现阴转的情况和ALT出现复常的情况。(1)发生完全应答：在疗程结束后，均满足上述3个条件；(2)发生部分应答：经、在疗程结束后，仅满足3个条件中的1～2项；(3)无应答：上述3个条件均未满足。总应答率=完全应答率+部分应答率。

1.8 统计学方法

采用统计学软件SPSS20.0进行统计学分析,在数据资料方面，由“均数±标准差”来呈现计量数值，并对其实施t检验，对计数数值实施卡方检验，P<0.05认为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 3组慢性乙肝患者临床应答率比较

3组病例在的应答情况经过数据分析，总应答率方面,治疗1组与治疗2组优于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 3组慢性乙肝患者临床应答率比较(例)

2.2 3组慢性乙肝患者中医证候积分改善情况比较

3组研究对象中医证候积分方面，相较于未干预时，干预后3组差异具有统计学意义(P<0.05)，此外对比两组干预后发现，相较治疗2组，治疗1组差异具有统计学意义(P<0.05)；相较对照组，治疗2组和治疗1组差异均具有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 3组慢性乙肝患者中医证候积分改善情况比较分)

2.3 3组慢性乙肝患者患者生化功能(ALT、AST，TBIL)改善情况比较

3组研究对象肝功能(血清TBIL、ALT与AST水平)对比方面，相较未干预时，干预后3组差异具有统计学意义(P<0.05)，同时相较治疗2组，治疗1组差异具有统计学意义(P<0.05)；相较对照组，治疗2组和治疗1组差异均具有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 3组慢性乙肝患者生化功能(ALT、AST及TBIL)改善情况比较

2.4 3组HBV-DNA定量对比情况

在此项指标上，相较未干预时，干预后3组差异具有统计学意义(P<0.05)，在第4周、12周、24周，相较对照组，治疗1组差异具有统计学意义(P<0.05)，在第4周、12周的HBV-DNA水平上，相较治疗2组，治疗1组差异具有统计学意义(P<0.05)，在第4周、24周的HBV-DNA水平上，相较对照组，治疗2组差异具有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 3组慢性乙肝患者HBV-DNA降低情况比较

2.5 3组慢性乙肝患者血清HBsAg定量降低情况比较

在此项指标上，相较未干预时，干预后的3组差异具有统计学意义(P<0.05)，其中在干预后，相较对照组，另两组差异具有统计学意义(P<0.05)，见表5。

表5 3组慢性乙肝患者血清HBsAg定量降低情况比较

3 讨论

慢性乙肝在中医学理论中归属于“胁痛”“黄疸”等范畴，传统医家认为本病的病因可能是情志不遂、饮食不节、外感湿热疫毒及劳欲久病等多个方面[6]，在中医学的观念中，肝的最重要的功能是疏泄，其性喜爱条达，同时厌恶抑郁；而运化是脾的最重要的功能之一，因此脾是人体后天最根本的脏腑，也为人体气血由水谷进行生化而来的源头之脏腑。慢性乙型肝炎的病因病机，大多为感受了湿热疫毒，加上肝气的郁结所导致。而郁怒容易损伤肝脏，导致肝脏的疏泄功能失去正常，而肝木乘脾土，长此以往则损耗脾气。脾失健运则导致气血生化的源头匮乏，易致肝血缺乏，而肝则失去了营血的濡养[7]。张仲景在《金匮要略》中曾经提及：“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”[8]，邪留长久则必定会带来正气的耗损，因此正气不足是本病的根本。健脾为主，以清化余邪为辅为治疗本病的方法之一。

本临床研究以健脾清化方为主方，此方为通过中国中医科学院中药学院中医传承辅助系统将上海市名中医陈建杰教授治疗慢性乙肝的有效经验方经过数据萃取获得，本方组成为：苍术12 g，白术、茵陈、茯苓、陈皮、制半夏各9 g，延胡索6 g，炒谷芽12 g，方中苍术是本方的君药，功擅在燥脾强胃，李中梓在《本草通玄》中指出：“发汗而去风、寒、湿，下气而消痰、食、水”[9]。白术、茯苓与茵陈共为臣药，白术、茯苓能够健脾除湿，攻补兼施，尤为擅补后天之根本；佐以陈皮及半夏，陈皮作用在于理气行滞、健脾消食，半夏能够燥湿化痰，消痞散结，延胡索理气止痛，调和药性，炒谷芽和中消食，健脾开胃。诸药合用，共奏健脾化湿，清化余毒的作用。

健脾清化方以苍术、白术、茵陈、茯苓、陈皮、制半夏、延胡索及炒谷芽为主要方药构成，现代药理学研究表明，苍术中的苍术素含量较高，其具备的保肝抗炎的作用较为显著，同时其具有的β-桉叶醇、茅术醇在大小鼠的模型实验中抗肝毒活性较强，同时实验也表明，其有效成分寡糖类及其他糖类具有明显的保肝作用[10]；白术和茯苓属于补脾类药物，白术中对于保肝的有效成分是白术挥发油和多糖类物质，实验证明能明显改善小鼠肝损害模型的病理组织结构，同时其中的成分PRAM2具有显著的抗氧化作用，另外白术多糖对于免疫调节的作用也较为明显[11-13]；茯苓的有效成分茯苓多糖能够降低血清中肝酶水平，同时降低乳酸脱氢酶，而且茯苓多糖可以使病人IL-6与TNF-α这两类炎性因子下降，此外也有研究表明茯苓多糖兼具备了很强的对免疫系统的调节作用，研究表明茯苓不仅能够增强患者的非特异性免疫，还能提高特异性免疫系统的能力，茯苓多糖可以提高小鼠外周血免疫球蛋白IgA、IgG和IgM的合成[14]；陈皮中的橘皮素有抗炎保护肝肾的作用，网络药理学研究表明，陈皮能够影响大量的炎性通路，其中涉及乙肝相关通路[15]；半夏的有效成分包括糖类、有机酸类、挥发油类、黄酮类等，其药理作用主要有抗肿瘤抗炎抗菌等[16]；延胡索中含有延胡索乙素，实验证明能够对肝损伤模型具有良好的改善作用，可以减少肝损伤小鼠的转氨酶水平，缓解肝组织变性的发生发展[17]；谷芽的有效成分谷芽多糖具有抗氧化作用。

本临床对照研究数据分析发现，在本病的总应答率和HBsAg的影响方面，经过数据萃取挖掘的陈建杰教授的核心方健脾清化方联合恩替卡韦的治疗1组和肝苏颗粒联合恩替卡韦的治疗2组的方案较单用恩替卡韦的纯西药对照组均表现出较好的结果，而在对中医证候积分的影响方面以及对患者肝功能(血清ALT、血清AST、血清TBIL)的干预程度方面，健脾清化方联合恩替卡韦的中西医结合治疗方案优于对照组，且优于以肝苏颗粒联合恩替卡韦的治疗方案，而在对HBV-DNA的影响方面，健脾清化方联合恩替卡韦治疗在第4、12、24周优于对照组且在第4、12周优于治疗2组，肝苏颗粒联合恩替卡韦在第4、24周优于对照组。

根据上述数据分析我们可以总结，健脾清化方联合恩替卡韦的治疗方案，对于肝郁脾虚型慢性乙型肝炎的患者，可以对患者的临床证候可以更好地改善，同时能够提高对于慢性乙肝患者的应答率，积极改善患者的生化功能，对早期乙肝病毒的抑制具有积极的作用，故值得进一步加大样本量的运用。