基于ICU严重脓毒症患者死亡危险因素的系统回顾和Meta分析

向弘利，刘玉新

1.重庆大学附属三峡医院全科医学科百安院区， 重庆 404000;2.重庆大学附属三峡医院百安院区急诊科， 重庆 404000

随着医疗救治水平的不断提升，因创伤直接导致的人员死亡虽有减少，但创伤后并发脓毒症成为重要的死亡原因[1]。严重脓毒症患者的总病死率30%～50%，一直是危重症领域的临床救治难点[2-3]。尽管在感染来源、早期诊断和治疗等方面的知识有了显著提高，但严重脓毒症患者的病死率仍然很高，对整个医疗体系造成了巨大的负担[4-6]。随着研究的不断深入，研究者针对创伤后脓毒症患者死亡相关的临床危险因素进行了初步筛选和评估，采用部分危险因素构建的评分工具对脓毒症患者的临床治疗提供指导，取得了良好疗效[7-9]。因此，全面了解严重脓毒症患者死亡相关的危险因素，对危险因素进行早期监测和干预是降低创伤后并发脓毒症患者病死率的一种有效手段。然而，目前大多数关于ICU严重脓毒症患者死亡相关危险因素的研究均是单中心数据，尚未进行多中心数据汇总和定量的Meta分析。为了弥补目前研究的不足，笔者回顾了现有关于ICU严重脓毒症患者死亡相关危险因素的研究成果，对相关的危险因素进行了较为全面的整理和归纳，并通过Meta分析对部分危险因素进行了定量探讨，为进一步临床治疗提供指导和循证医学证据。

资料与方法

根据Meta分析报告质量声明的建议，笔者在进行这项研究之前制定了一个方案[10]。所有分析基于先前发表的文章，因此，本研究不需要患者或其家属的伦理批准或同意。

1 检索策略

首先，构建文献检索策略，检索时间从建库开始至2021年1月31日，检索平台包括PubMed、EMBASE、Cochrane、中国知网和万方数据库；检索的关键词：“脓毒症”、“危险因素”、“sepsis”、“risk factors”以及关键词中的独立项。同时，对检索文章的参考文献进行筛选，以便寻找更多符合标准的研究。

2 纳入与排除标准

纳入标准：(1)关于严重脓毒症死亡危险因素的研究；(2)研究人群为ICU住院的成年患者；(3)严重脓毒症提供了明确诊断依据和标准；(4)文中采用了多因素回归分析方法判定独立危险因素；(5)文献资料数据完整，有相应危险因素的比值比(OR值)、95%置信区间(CI)及其上、下限值。排除重复文献、包括次要主题的研究和涉及病例报告、评论、摘要、信件或协议的文章。同时由两位作者根据既定的标准对文章进行筛选，以确保纳入文章质量的可靠性，减少发表偏倚和异质性，并使用NOS(Newcastle-Ottawa scale)量表详细评估每一篇纳入文章的质量。

3 数据提取

数据由2名研究人员根据制定的数据提取表进行评估和提取。如有分歧，引入非研究作者的第三方共同参与评判，并由3人共同作出决定。数据提取表的内容包括：(1)基本信息：每项研究的作者、发表年份、发表国家或地区、涉及的危险因素；(2)数据信息：纳入研究的病例数、危险因素的多因素逻辑回归分析结果OR值，以及OR值95%CI的上、下限。如有必要，研究者通过联系原稿作者请求补充数据。

4 统计学分析

基于目前研究数据的局限性，本Meta分析中每个项目的数据包括≥2个研究，数据完整。通过多因素分析，得到校正后的OR值和95%CI上、下限值，用以代表危险因素与脓毒症的相关强度。同时将数据转换成对数ln(OR)值，用SE=[In(ul)-In(ll)]/3.92公式计算各危险因素的SE值，并将转换后的ln(OR)和SE值带入Review-Manager软件进行Meta分析。根据详细的分析，求出森林图的I2值和P值。I2=0表示研究间的差异仅由抽样误差引起；I2<25%表示无明显异质性；50%>I2≥25%表示中度异质性；I2≥50%,且P<0.05，具有明显异质性。如果研究中没有明显异质性，则采用固定效应模型(Mantel-Haenszel法)进行分析。相反，则采用随机效应模型用于数据分析(DerSimonian-Laird法)。利用逐项剔除纳入数据，观察I2值变化的过程，对具有明显异质性的汇总结果进行敏感性检验。去除前后对I2值变化有显著影响的研究结果被认为是异质性的来源，并在去除后再次进行分析。使用漏斗图定性检查发表偏倚(越对称，发表偏倚的风险越低)。为了确保结果的准确性和可靠性，两位作者独立地将数据输入Review-Manager软件，以获得一致的结果。以上统计方法均采用Review-Manager 5.3版软件完成。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 纳入研究基本特征

从PubMed、EMBASE和Cochrane、中国知网和万方数据库中共检索到16 099篇文章。筛选后，纳入23项研究[11-33]，纳入研究病例数共42 850例(图1)。研究人群分别来自北美洲、欧洲、亚洲和南美洲。通过对文献资料的汇总，共收集到62个经多因素逻辑回归分析后得出的ICU严重脓毒症患者死亡的危险因素，有12个危险因素研究的文献≥2篇，可进行Meta定量分析，其中年龄[11-15]和序贯器官衰竭(SOFA)评分[13,16,18-20]作为危险因素的研究各有5篇；男性[16-17]、肾功能衰竭[11,28]、呼吸衰竭[11,19]和血培养阳性[11,26]作为危险因素的研究各有2篇；急性生理与慢性健康评分Ⅱ(APACHE II)作为危险因素的研究有6篇[14-15,21-24]；简化急性生理评分Ⅱ(SAPSⅡ)[11,25-27]和泌尿系感染[11,19,30-31]作为危险因素的研究各有4篇；心脏衰竭[7,11,25]、院内感染[18,23,29]和乳酸[13,30-31]作为危险因素的研究各有3篇，剩余50项危险因素均为单篇研究[11-16，18，21-25,27-33]，暂无法进行定量分析。

图1 文献筛选流程图

2 Meta分析结果

本Meta分析结果显示：年龄、男性、SOFA评分、APACHE II评分、SAPS II评分、肾功能衰竭、院内感染、泌尿系感染、乳酸和血培养阳性是ICU脓毒症患者死亡的独立危险因素。虽然合并了多中心的关于心力衰竭和呼吸衰竭的数据，但合并后发现均存在显著异质性。因此，暂无法通过Meta分析汇总效应量的方法，明确心力衰竭和呼吸衰竭是否为影响ICU脓毒症患者死亡的独立危险因素。

2.1年龄 在此次研究中，有5篇文章讨论了年龄与ICU脓毒症患者死亡的关系[11-15]。汇总数据后发现，总I2值为97%，P<0.05，这表明结果存在显著的异质性(图2a)。因此，进行敏感性分析，找出异质性的来源，通过逐一删除纳入的研究后发现两篇[13-14]研究数据对结果的敏感性影响最大，考虑是异质性的主要原因。剔除后重新进行汇总后的I2=0，P>0.05，表明结果无异质性，故选择固定效应模型对年龄进行数据合并，最终得出年龄作为ICU脓毒症患者死亡独立危险因素的总OR值为1.7(95%CI:1.53～1.89)(图2b)。

2.2男性 通过对纳入的2个研究中的危险因素男性初步统计分析[16-17]，发现汇总后的I2=0，表明合并数据无异质性存在，选择固定效应模型对危险因素男性进行Meta汇总，最终合并后的男性危险因素总OR值为4.43(95%CI:2.02～9.72)，P<0.05(图2c)。

图2 年龄、性别(男)

2.3SOFA评分 本研究有5篇文章对SOFA评分进行了临床数据分析[13,16,18-20]，并对上述数据汇总后发现I2>50%，具有极强异质性(图3a)。采用逐个剔除检验敏感性的方法，查找异质性来源。Byerly等[13]和Dou等[20]两个研究对数据结果敏感性最强，为异质性的主要原因，进行剔除后再次汇总的I2=56%，P>0.05，纳入研究仍有中度异质性，所以选择随机效应模型对SOFA评分进行Meta分析合并效应量，合并后SOFA评分危险因素总OR值为1.37(95%CI:1.30～1.45)，见图3b。

2.4APACHE Ⅱ评分 对6篇APACHE Ⅱ评分数据汇总的异质性检验[14-15,21-24]，其I2>50%，表明有显著异质性(图3c)。对其进行异质性来源剔除后再次汇总的I2=42%，汇总结果具有中度异质性，因此为了减少异质性对结果的影响，采用随机效应模型对APACHE Ⅱ评分进行效应量合并，合并后总OR值为1.11(95%CI:1.09～1.12)。见图3d。

2.5SAPS Ⅱ评分 对4篇关于SAPS Ⅱ评分作为ICU脓毒症患者死亡危险因素的数据汇总后[11,25-27]，根据异质性检验的I2值为77%，同时P<0.05,具有显著异质性(图3e)。经查找后发现Brun-Buission等[25]和Povoa等[27]两项研究为主要异质性来源，进行剔除后合并效应量，最终I2值为0，异质性消除，总OR值1.02(95%CI:1.01～1.03),P<0.05(图3f)。

2.6脏器衰竭(心脏、肾脏、呼吸衰竭) 关于心力衰竭和肾功能衰竭作为死亡危险因素的研究分别有3篇和2篇，通过对心力衰竭研究结果发现[7,11,25]，3篇研究合并的异质性显著，无论去除任何1篇，均不能降低异质性，所以关于心力衰竭作为危险因素的多中心数据无法进行最终的效应量合并(图4a)。而针对肾脏衰竭的研究结果汇总后，其汇总后的I2值为40%，P>0.05考虑有中度异质性(图4b)。2篇关于呼吸衰竭对ICU脓毒症患者的研究数据汇总结果显示[11,19]，其汇总的I2值为60%，具有较强异质性，数据汇总结果不可靠，暂无法汇总多中心数据得出呼吸衰竭与ICU脓毒症患者死亡相关性的相应结论(图4c)。

图4 心、肾、呼吸功能衰竭

2.7院内感染 通过Khwannimit[23]、Devran[29]和Taklr等[18]对院内感染与ICU脓毒症患者死亡危险关系的研究数据汇总，发现3篇研究合并后的结果I2值为0，说明合并的研究之间无异质性存在，最终得出的多中心汇总结果较为可靠，其合并总的效应量OR值为2.49(95%CI:1.77～3.5)，P<0.001(图5a)。

2.8泌尿系感染 对脓毒症感染来源均为泌尿系感染所致脓毒症患者的4项研究结果进行汇总分析[11,19,30-31]，从初次汇总来看，I2值为71%，具有较强异质性(图5b)。然后通过逐一排除异质性来源，再次进行汇总后发现，所剩余的3个研究数据合并的I2值下降到30%，同时P>0.05，具有轻至中度异质性，合并后效应量OR值为0.49(95%CI:0.36～0.66)，P<0.001(图5c)。

图5 院内、泌尿系统感染

2.9乳酸 对乳酸增高与ICU脓毒症患者病死率相关的3项研究中[13,30-31]，合并发现Xie等[30]研究结果具有明显异质性，对其进行剔除，重新合并发现剩余两篇研究异质性消失，合并后的效应量OR值为1.18(95%CI:1.16～1.20)，P<0.001(图6a、b)。

SOFA：序贯器官衰竭评分；APACHEⅡ：急性生理与慢性健康评分Ⅱ；SAPSⅡ：简化急性生理评分

2.10血培养阳性 在纳入研究中，有2项研究对于ICU脓毒症患者血培养出现阳性结果与该病患者病死率的相关性进行研究[11,26]，通过合并数据可以得出，汇总后的I2值为31%，异质性检验P>0.05，具有轻-中度异质性，合并后的效应量OR值为1.62(95%CI:1.15-2.29)，P<0.05(图6c)。

图6 乳酸、血培养(+)

3 发表偏倚检验

通过构建偏倚检验漏斗图分别对以上汇总数据进行检验，结果显示，上述结果均不存在明显的发表偏倚。

讨 论

创伤患者机体抗病能力减弱，易遭受细菌或病毒入侵，并发脓毒症，增加创伤患者晚期病死率。对严重脓毒症患者死亡相关危险因素的汇总能够为早期干预提供依据，减少创伤患者并发脓毒症造成的死亡。从结果来看，严重脓毒症患者死亡的危险因素主要涉及5个方面：患者基本情况(年龄、性别)、临床病情评分(SOFA/APACHE Ⅱ/SAPS Ⅱ评分)、脏器衰竭状态(心、肺和肾脏)、感染因素(院内感染、泌尿感染)、辅助检查结果(乳酸、血培养)。

年龄和性别：虽然纳入研究中的年龄分段有一定差异，但均得出>65岁老年脓毒症患者发生多器官功能衰竭(MODS)的风险更高，且比<65岁患者死亡风险高1.7倍[34]。另外，男性比女性患者的死亡风险要高1.2倍，这种差异目前认为大多与体内性激素含量的不同有关,尤其是雌激素已经被证实对内毒素所致急性肺损伤具有保护作用[35]。

临床病情评分(SOFA/APACHE Ⅱ/SAPS Ⅱ):SOFA评分作为指导临床诊断、病情分析的重要评判工具，在脓毒症的预后中也有重要作用，创伤患者初期，外部暴力造成机体损伤，失血、休克等症状并发，加之外部菌群入侵合并感染造成损伤，加重病情，SOFA评分相应增高，也增加了患者的病死率[36]。而APACHE ⅡI评分被广泛认为是严重血液感染最重要的预后因素之一[37]。该评分作为一个基础评分系统，根据合并的效应量来看，虽然存在一定异质性，但并不强烈，可以将其作为ICU脓毒症患者死亡的独立危险因素。SAPS Ⅱ评分从研究结果来看，同样是脓毒症患者死亡的一个独立的危险因素，且合并后无异质性，统计学证据可信度高。

脏器衰竭状态：严重脓毒症患者的死亡与患者脏器衰竭密切相关，尤其是呼吸、心脏、肾脏衰竭，其中呼吸衰竭与心脏衰竭分别进行合并后均有较强异质性，暂无法确定是患者死亡的独立危险因素，但现有研究证实，脓毒症患者存在中枢肌细胞抑制，可导致心功能不全和血流动力学不稳定，且与脓毒症的严重程度相对应[38-39]。肾脏是脓毒症中最常受累的器官之一，脓毒症常造成促炎细胞因子和花生四烯酸代谢产物增殖和释放，导致肾脏损害[40]。

感染因素：感染是脓毒症发生最基本的条件，院内感染作为一个较为常见的感染途径，尤其是创伤患者，创面的日常护理操作，环境中的医源性细菌侵袭，导致其感染病原体复杂，且多见耐药菌，致病性强，研究结果来看，院内感染是一个较为明确的独立危险因素。泌尿系感染是脓毒症感染的一个重要部位，虽然泌尿系感染相对于肺部和腹部导致的脓毒症少，但仍然是患者死亡重要的独立危险因素。

辅助检查：乳酸作为脓毒症进程中的一个观察指标，乳酸高的脓毒症患者具有更高的死亡风险。脓毒症患者血培养的结果来看，阴性培养率较高,可能是由于怀疑脓毒症患者的经验性抗菌药物治疗的增加有关，而出现血培养结果阳性的脓毒症患者死亡风险显著增高[11,26]。

另外，由于现有研究的不足，部分危险因素未进行合并分析，如低体温、全肠外营养和真菌感染等，但这些危险因素仍比较重要。如体温相关研究发现，在脂多糖诱导的脓毒症大鼠模型中，体温较低的大鼠肺损伤比体温正常的大鼠更严重,升温能提高存活率，说明低温与脓毒症的存活率有明显的相关性[41]。

综上所述，本Meta分析结果表明，年龄(>65岁)、男性、SOFA评分、APACHE Ⅱ评分、SAPS Ⅱ评分、肾功能衰竭、院内感染、泌尿系感染、乳酸和血培养阳性是ICU严重脓毒症患者死亡的独立危险因素。

本研究局限性：(1)基于现有研究的不足，本研究尚有部分危险因素无法进行合并分析，有待进一步完善；(2)从研究统计学数据来看，除年龄、性别、SAPS Ⅱ评分和院内感染4个独立危险因素合并后完全无异质性外，其余合并的效应量均有一定程度异质性，考虑异质性来源与研究人群的种族、性别比例、年龄差异和不同机构的诊疗水平等有关。

作者贡献声明：向弘利：数据收集、图表整理、文章撰写；刘玉新：文章思路设计和写作指导