血清尿酸变化率对腹膜透析患者结局预测作用研究

薄祥敏,张旋,郭月月,殷玲,刘胜凤

(江苏省中医院 肾内科,江苏 南京 210004)

慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)是危及全球的公共卫生问题[1],维持性腹膜透析(peritoneal dialysis,PD)是治疗CKD的有效手段[2]。尿酸是内源性与外源性嘌呤代谢分解的最终氧化产物,人体中约2/3的尿酸通过肾脏代谢排出[3]。随着CKD患者的肾功能下降,血尿酸(serum uric acid,SUA)水平常升高[4]。既往研究[5]表明,高尿酸血症增加CKD患者全因死亡、主要心血管不良事件、PD相关腹膜炎等不良事件发生的风险。患者规范行PD后,可一定程度上减轻肾脏负担。然而,由于研究人群的异质性,目前关于SUA与PD患者预后相关性的研究结果存在相悖的情况[6]。除此以外,大部分研究在分析中仅纳入了单次基线SUA值,而忽略了临床透析过程中SUA的时变性[7-8],不足以充分反映SUA水平与PD患者预后的相关性。因此,本研究提出了一种新的基于尿酸波动值的指数—尿酸变化率(serum uric acid variation rate,UAR),并进一步分析UAR与PD患者不良预后的相关性。

1 对象与方法

1.1 研究对象 便利抽样法选取2015年4月至2020年3月在江苏省某医院肾内科腹透中心的PD患者为研究对象。纳入标准:年龄≥18岁;首次因PD行置管术的患者;患者或家属知情同意。排除标准:恶性肿瘤、全身或局部严重感染；既往6个月有发生严重的心脑血管意外；存在其他器官功能衰竭；认知功能障碍；临床资料不完整的患者。通过查阅文献及回顾既往临床数据,拟定纳入UAR和其他混杂变量共6项候选因子。根据每个候选因子数目的10倍估算样本量[9],PD患者的主要不良事件(major adverse events,MAE)发生率为33.2%[5],所需最小样本量为6×10/0.33=182例。本研究抽取185例样本,随访截止时间为2020年12月31日。终点事件为MAE,定义为发生全因死亡、主要心血管不良事件、PD相关腹膜炎中任意一项不良事件的综合结局。

1.2 研究方法 收集所有入选患者入院当天一般资料及实验室检验结果。

1.2.1 一般资料 包括年龄、性别、原发病、体质指数(body mass index,BMI)、收缩压(body systolic blood pressure,SBP)、首次透析开始前Charlson并发症指数(Charlson complication index,CCI)。

1.2.2 实验室检验 血红蛋白、淋巴细胞计数(lymphocyte count,LC)、血钙、血磷、总胆固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、超敏C反应蛋白(high-sensitivity c-reactive protein, hs-CRP)、血浆尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)、肌酐、首次PD前SUA值(基线SUA)、首次PD治疗住院期间SUA最大值(SUAmax)、血清白蛋白、总蛋白、血糖。UAR=(SUAmax-基线SUA)/基线SUA×100%。

2 结果

2.1 一般临床特征 本研究最终纳入185例患者,年龄(58.00±11.00)岁,其中男性100例(54.05%)。基线SUA为(437.40±80.50)mmol/L,UAR为(14.41±10.03)%。原发疾病组成为慢性肾小球肾炎96例(51.89%), 糖尿病肾病29例(15.68%),高血压肾病8例(4.32%),其他52例(28.11%)。中位随访时间30(17, 46)个月,共84例(45.41%)发生终点事件,其中全因死亡19例次(10.27%),发生主要心血管不良事件44例次(23.78%),69例次(37.30%)发生了PD相关腹膜炎。

2.2 PD患者发生MAE的单因素分析 发生MAE与无MAE患者相比,CCI、糖尿病患病率、血红蛋白、LDL-C、血磷、血清肌酐、基线SUA、SUAmax和UAR差异有统计学意义(均P<0.05),见表1。

表1 无MAE和发生MAE两组患者临床指标的比较(N=185)

2.3 不同Cox回归模型中UAR与MAE的相关性 自变量进行赋值,性别：0=女,1=男;糖尿病:0=否,1=是;年龄、BMI、CCI、血红蛋白、LC、空腹血糖、UAR按原始值输入，基线SUA按原值的1/10输入。Cox回归模型1中仅纳入UAR,显示高UAR与MAE发生呈正相关。模型2校正性别、年龄、BMI、SBP、基线SUA、糖尿病病史及CCI,结果显示高UAR仍与MAE发生显著相关,且首次SUA也与MAE发生相关。模型3在模型2的基础上校正血红蛋白、LC、空腹血糖、TC、TG、血钙、血磷、白蛋白、血肌酐和BUN等生化检验指标,提示高UAR是PD患者发生MAE的独立危险因素。详见表2。

表2 不同cox回归模型中UAR与MAE的相关性

2.4 不同Cox回归模型中不同UAR增长严重程度与MAE的相关性 将UAR按照25%、75%分位数划分为低度(<7.88%)、中度(7.88%～20.29%)、重度(>20.29%)增长组,通过逐步构建Cox回归模型,研究UAR的严重程度与MAE的相关性。模型a中仅纳入UAR增长严重程度,UAR严重程度是不良事件发生的危险因素。模型b校正性别、年龄、BMI、SBP、首次SUA、糖尿病病史及CCI,UAR中度增长和重度增长仍与不良预后显著相关。模型c在模型b基础上校正血红蛋白、LC、空腹血糖、TC、TG、血钙、血磷、白蛋白、血肌酐和BUN等生化检验指标,UAR增长程度仍是不良事件发生的独立危险因素。HR=4.70,表示UAR重度增长组发生MAE的风险是轻度增长组的4.70倍,详见表3。

表3 不同Cox回归模型中尿酸增长程度与MAE的相关性

2.5 不同UAR增长严重程度组随访期内无MAE生存率差异 UAR轻度、中度、重度增长组5年MAE的累积发生率分别为47.13%、100.00%和81.72%。Kaplan-Meier生存分析显示,UAR重度和中度增长组的无MAE累积生存率均低于UAR轻度增长组(P<0.01),见图1A。多变量Cox比例风险回归模型c校正相关指标后显示,不同UAR增长严重程度人群随访期内无MAE生存率不同(P<0.01),随严重程度增加,其MAE发生率呈现依次增加趋势,见图1B。

(A)Kaplan-Meier生存曲线;(B)多变量Cox回归校正后生存曲线

3 讨论

3.1 高UAR是PD患者发生MAE的独立危险因素 本研究创新性提出UAR这一反映UA变化的指标,定义为PD患者住院期间最高SUA与基线SUA之差与基线SUA的比率,将SUA的波动值以及变化率纳入评估,以分析其与不良预后的相关性。结果显示,MAE组患者的UAR更高,多变量COX模型提示高UAR是PD患者发生不良事件的独立危险因素,根据患者UAR进行分组,UAR中度和重度增长组相比轻度增长组在随访时间内具有更高的MAE发生风险。

3.2 UAR与结局的相关性 本研究发现,UAR中度和重度增长是PD患者发生MAE的独立危险因素。SUA长期积累会加重血管内皮功能障碍,加重肾小球损伤、肾小管炎症和肾间质纤维化,加速残余肾功能衰退[10]。尿酸通过促进血管平滑肌细胞产生组织因子从而增加血栓风险,许多临床证据[11]表明SUA水平升高会显著增加心血管疾病的发病率和死亡率。对于PD患者,SUA水平升高可部分说明透析程度不充分,这可能也是导致PD患者预后差的原因之一[12]。住院期间的SUA最大值越高UAR相对越高,既往研究认为,高尿酸水平是肾功能下降的独立危险因素。UAR为SUA最大值和极限值的之差与基线SUA的比值,因此校正了基线SUA水平对结果的影响。

3.3 MAE的危险因素及护理启发 基于UAR与PD患者不良结局的显著相关性,护理专业人员需积极关注PD患者的SUA水平,并对比多次SUA检测值变化情况或通过UAR的简单计算,评估患者发生MAE的风险。若患者的UAR>20.29%,应加强巡视和护理,减少不良事件的发生,延长患者的生存时间、提高生存质量。LC和BUN在本研究中也是PD患者发生MAE的危险因素,同样应重视这两项指标的监测和管理。对于合并糖尿病的PD患者,护理人员应重视健康宣教,可以通过口头教育,举办糖尿病相关知识讲座等方式,提高患者对疾病的认知,规范糖尿病患者的血糖管理。PD患者的血红蛋白水平和年龄的呈正相关,年轻患者的贫血问题更为突出,提示医护人员查房时,需尤其注意年轻贫血患者的早期识别,对于患者血红蛋白指标的检测以及贫血面容的关注尤其重要。

3.4 本研究的局限性 作为一项单中心回顾性研究,不可避免地存在数据缺失和异常记录;本研究虽考虑到SUA的变化情况,但分析仅纳入首次住院期间SUA最高值和基线SUA两项,以此变化率反应SUA波动仍有局限性,无法精准反映SUA的动态变化,后续仍需更多的临床研究纳入多次动态监测的尿酸水平来探究尿酸的变化对PD患者结局的影响。未来可开展更多的前瞻性研究验证SUA的波动与PD患者结局间的关系,进一步阐明患者发生MAE的危险因素,提升护理实践的安全性。