MMP-9、TSGF、TG在甲状腺癌中的表达及与超声血流参数的相关性

焦海霞

甲状腺癌是内分泌系统最常见的恶性肿瘤，占全身恶性肿瘤的1%，发病率呈不断上升趋势[1]。甲状腺癌早期症状不明显，因容易与其他良性结节性疾病混淆而被忽视。寻找甲状腺癌早期诊断及监测指标对指导临床合理治疗、改善患者预后具有重要意义。血清学检测因快速简便、创伤性小而被广泛应用于临床诊疗工作。基质金属蛋白酶-9（MMP-9）是一类锌离子依赖的细胞外蛋白水解酶，是甲状腺癌发生的重要危险因素[2]；肿瘤特异性生长因子（TSGF）主要参与恶性肿瘤的血管增生，是恶性肿瘤血管增生的特异性小分子[3]；甲状腺球蛋白（TG）是合成甲状腺激素的前体蛋白，在甲状腺良性疾病及甲状腺肿瘤中可发生浓度改变[4]。超声血流检查是甲状腺的常规检查之一，可客观真实地反映病理组织与邻近正常组织弹性硬度差异，为甲状腺疾病诊断提供参考依据[5]。本研究选取166例甲状腺癌患者和100例甲状腺良性结节患者，分析两组MMP-9、TSGF、TG表达差异及其与超声血流参数的相关性，旨在为临床诊断提供参考依据。

1 材料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析我院2020年1月～2021年6月收治的甲状腺癌患者166例作为癌症组，年龄30～70岁，平均（50.3±8.1）岁。纳入标准：①初次确诊，临床资料完整；②符合《中国临床肿瘤学会（CSCO）持续/复发及转移性分化型甲状腺癌诊疗指南-2019》[6]的诊断标准；③术后经两位病理科医生阅片后证实。排除标准：①合并其他系统恶性肿瘤；②合并肝、肾等重要脏器功能受损；③有精神疾病史。选择同期100例甲状腺良性结节患者作为对照组，年龄30～70岁，平均（49.9±7.8）岁，均经术后病理切片确诊为良性结节。两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 检测方法 所有研究对象空腹8h以上，于次日8点左右抽取静脉血3ml注入无添加剂的干燥试管，静置30min，颠倒混匀数次后以3 000r/min的速度离心10min，吸取上清液，置于-80℃超低温冰箱中保存。MMP-9采用酶联免疫吸附法进行测定，试剂盒购于武汉伊莱瑞特生物科技股份有限公司；TSGF、TG采用罗氏Cobas e601全自动电化学发光免疫分析仪及其配套试剂进行检测。所有操作均由同一位检验医师在同一台仪器完成，严格按照标准操作规程进行检测，室内、室间质控以及阴阳对照均在控。

1.3 超声检查 超声检测采用日本TOSHIBA Aplio 500，高频线阵探头，探头频率5～12MHz。患者采取去枕平卧位，头部尽量往后仰，不要做吞咽动作，使颈部病灶及血管充分暴露。图像稳定后测定血流参数，测量3次动脉血流峰值速度（PSV）、舒张末期血流速度（EDV）、脉动指数（PI）、阻力指数（RI），取平均值进行记录。

1.4 统计学分析 采用SPSS 22.0软件对数据进行统计分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验。采用ROC曲线分析诊断效能，采用Spearman分析相关性，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组MMP-9、TSGF、TG水平比较 癌症组患者MMP-9、TSGF、TG水平明显高于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组MMP-9、TSGF、TG水平比较（±s）

表1 两组MMP-9、TSGF、TG水平比较（±s）

组别 n MMP-9（ng/ml）TSGF（U/ml） TG（ng/ml）癌症组 166 754.33±89.45 120.45±21.77 83.45±19.32对照组 100 426.45±75.39 60.33±14.29 45.02±10.78 t 23.566 28.341 29.119 P＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.2 两组超声血流参数比较 癌症组患者PSV、EDV明显高于对照组，PI、RI明显低于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组超声血流参数比较（±s）

表2 两组超声血流参数比较（±s）

组别 n PSV（cm/s）EDV（cm/s） PI RI癌症组166 49.02±6.68 28.01±3.66 0.57±0.11 0.85±0.15对照组100 35.37±4.01 15.52±2.11 0.71±0.25 1.11±0.20 t 34.466 38.302 29.004 34.553 P＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.3 MMP-9、TSGF、TG对甲状腺癌的诊断价值ROC曲线显示，MMP-9、TSGF、TG三者联合检测诊断甲状腺癌的曲线下面积（AUC）为0.805，敏感度和特异性分别为80.3%、80.9%，均高于三项指标单独检测，见表3、图1。

表3 MMP-9、TSGF、TG对甲状腺癌的诊断价值

图1 MMP-9、TSGF、TG诊断甲状腺癌的ROC曲线

2.4 MMP-9、TSGF、TG与甲状腺癌患者超声血流参数的相关性 采用Spearman相关性分析MMP-9、TSGF、TG与甲状腺癌患者超声血流参数的关系，结果显示，MMP-9、TSGF、TG与PSV、EDV呈正相关（P＜0.05）；MMP-9、TSGF、TG与PI、RI呈负相关（P＜0.05），见表4。

表4 MMP-9、TSGF、TG与超声血流参数的相关性

3 讨论

2020年中国癌症新发病例457万，其中甲状腺癌占新发癌症的4.8%[7]。发病年龄呈年轻化趋势，且女性发病率较高[8]。由于患者发病早期症状不典型，导致临床漏诊、误诊率较高，影响患者预后。一般临床对甲状腺癌的诊断主要依靠细针穿刺细胞学，但患者依从性较低，同时受穿刺技术水平影响，检出率也较低。超声检查由于具有无创伤性、操作简便、费用较低的特点，在检测甲状腺疾病方面得到广泛应用[9]。血清甲状腺肿瘤标志物可用于疾病的诊断、监测及预后判断。甲状腺内血流丰富，了解器官和病灶的血流情况及血管生长情况对评估病情十分重要。

MMPs是锌依赖性内肽酶家族，主要参与细胞外基质中各种蛋白质的降解，在肿瘤诱导的血管生成、肿瘤浸润、肿瘤转移等多个方面起关键作用[10]，其中以MMP-2和MMP-9作用最为明显。王晖等[11]研究显示，MMP-9在甲状腺癌患者中明显升高，可能与甲状腺癌淋巴结转移密切相关。TSGF是一类与恶性肿瘤生长相关的碳水化合物和代谢物质的总称，在肿瘤早期即可形成，可促进肿瘤组织的血管生成[12]。TSGF在甲状腺癌患者中升高，在疾病的早期诊断及预后判断中具有重要意义[13]。TG由甲状腺滤泡上皮细胞分泌并释放到甲状腺滤泡腔内，是甲状腺素生成过程中的重要媒介物质[14]。甲状腺癌患者血清TG表达水平升高，是诊断疾病转移的重要依据[15]。本研究显示，甲状腺癌患者MMP-9、TSGF、TG水平明显升高，与上述研究结果一致。利用ROC曲线分析MMP-9、TSGF、TG对甲状腺癌的诊断效能，发现联合检测可进一步提高诊断效能，敏感度和特异性可达80.3%、80.9%。另外，超声检查可清晰显示甲状腺内部结构，也可显示肿瘤内部血流情况，在甲状腺疾病早期诊断、鉴别诊断中具有重要作用。本研究结果显示，癌症组患者PSV、EDV高于对照组，PI、RI低于对照组（P＜0.05），与魏亚丽等[16]研究结果一致，说明多普勒超声检测甲状腺相关血流动力学参数，能够为甲状腺癌的诊断提供一定的参考依据。恶性肿瘤多呈现高流速、低阻力的特征，说明在其发展过程中肿瘤处于高代谢状态，肿瘤细胞异常生长需要大量新生血管，从而导致动脉血流加速、阻力下降。本研究采用Spearman相关性分析MMP-9、TSGF、TG与超声血流参数的相关性，MMP-9、TSGF、TG与PSV、EDV呈正相关，与PI、RI呈负相关，说明MMP-9、TSGF、TG与超声血流参数密切相关，可在一定程度上反映肿瘤生长情况。

综上所述，MMP-9、TSGF、TG在甲状腺癌患者中明显升高，其水平与超声血流参数密切相关，联合检测有助于患者早期诊断及病情评估。但本研究为回顾性分析，未进行前瞻性设计，可能存在一定选择偏倚，且未对甲状腺癌进行分类，相关结论需更多研究加以验证。