酒精性骨质疏松症和酒精性肝病的相关性研究

魏海涛 刘瑞 荀伟 王敏 刘中阳 张文龙 王晶

1内蒙古科技大学包头医学院第二附属医院骨二科，包头 014030；2内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院骨二科，包头 014010；3内蒙古科技大学包头医学院第二附属医院消化科，包头 014030

骨质疏松症是一种以骨量减低、骨组织微结构损坏，导致骨脆性增加、易发生骨折为特征的全身性骨病，其病理机制中的主要因素可能是遗传因素和环境因素之间的相互作用［1］。近年来，临床中常见长期饮酒者骨质疏松症较正常人加重现象［2］，且伴发多器官损害，其中酒精性肝病与酒精性骨质疏松相伴随最为常见，但其关系如何，具体发病机制怎样尚无确切报道。本文研究了健康对照组、酒精性肝病、酒精性骨质疏松与血清骨钙素（osteocalcin，OC）、25-羟基维生素D［25（OH）D3］及肿瘤坏死因子 α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的关系，旨在探讨酒精性骨质疏松、酒精性肝病的关系，并深入研究其发病机制。

资料与方法

1、一般资料

回顾性研究2016 年3 月至2020 年12 月内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院及第二附属医院收治的122 例饮酒超过5年，折合乙醇量男性≥40 g/d，女性≥20 g/d 的患者为研究对象，男82例，女40例，年龄（40.0±14.6）岁。至少符合骨质疏松症2017 年《原发性骨质疏松症诊疗指南》［1］或2018 年《酒精性肝病防治指南（2018 年更新版）》［3］中的一项。排除标准：1年内有骨折史；恶性肿瘤病史；内分泌系统疾病所致的骨代谢异常；近期或长期服用影响骨代谢药物者；有其他肝脏疾病病史。所有研究对象均知情同意。

所有研究对象根据骨密度检查结果、肝功能检测结果及腹部彩超分为3组，酒精性肝病组45例，酒精性肝病合并骨质疏松症组42例，酒精性骨质疏松症组35例。选择同期性别及年龄相匹配的体检健康者45例，纳入健康对照组。

2、方法

采用双能X 射线骨密度测定仪测量骨密度，并采用全自动生化分析仪进行肝功测定，使用放射免疫法检测血清OC、25（OH）D3 及TNF-α 及腹部彩色多普勒对于肝脏及其他腹部脏器进行检测。

3、统计学分析

采用SPSS 24.0 建立数据库并进行数据分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，多组比较采用F检验，组间比较采用独立样本t检验，以P<0.05 为差异有统计学意义。

结 果

酒精性骨质疏松组、酒精性肝病组、酒精性肝病伴骨质疏松组的OC、25（OH）D3均不同程度地低于健康对照组，酒精性肝病伴骨质疏松组OC、25（OH）D3 均低于酒精性骨质疏松组和酒精性肝病组，差异均有统计学意义（均P<0.05），酒精性骨质疏松组OC、25（OH）D3虽低于酒精性肝病组，但差异均无统计学意义（均P>0.05）。酒精性骨质疏松组、酒精性肝病组、酒精性肝病伴骨质疏松组TNF-α 均不同程度地高于健康对照组，酒精性肝病伴骨质疏松组高于酒精性骨质疏松组和酒精性肝病组，酒精性骨质疏松组低于酒精性肝病组，差异均统计学意义（均P<0.05）。见表1。

表1 4组研究对象的TNF-α、OC、25（OH）D3水平比较（）

表1 4组研究对象的TNF-α、OC、25（OH）D3水平比较（）

注：根据骨密度检查结果、肝功能检测结果及腹部彩超分为酒精性肝病组、酒精性肝病合并骨质疏松症组、骨质疏松症组，健康对照组为体检健康者；OC为血清骨钙素，25（OH）D3为25-羟基维生素D，TNF-α为肿瘤坏死因子α；与健康对照组相比，aP<0.05，cP<0.01，与酒精性骨质疏松症组比，bP<0.05，与酒精性肝病组相比，dP<0.05

25（OH）D3（μg/L）30.21±4.22 22.47±2.82a 25.63±3.84a 16.87±4.33bcd 96.554<0.001组别健康对照组酒精性骨质疏松症组酒精性肝病组酒精性肝病合并骨质疏松症组F值P值例数45 35 45 42 TNF-α（pg/ml）5.54±2.39 10.33±3.41a 13.23±4.02ab 16.94±3.92bcd 52.110<0.001 OC（μg/L）32.65±3.27 24.73±3.66a 27.34±2.94a 17.44±3.09bcd 98.414<0.001

讨 论

骨是一个动态器官，成骨细胞和破骨细胞动态平衡是维持其功能的必需条件，失衡将会导致各种骨病的发生。长期饮酒影响骨转换，易导致人类骨量减少和骨质疏松症［4］。试验表明乙醇抑制成骨细胞的活性和增殖，并且呈剂量依赖性［5-6］。乙醇是酒精的主要成分，可直接损伤成骨细胞；乙醇代谢产物乙醛，与蛋白质形成稳定的毒性复合物，其可较长时间内存在于组织中并产生间接损伤；乙醇及乙醛不但直接或间接地抑制成骨细胞生长，还抑制其前体细胞的形成。试验表明乙醇抑制成骨细胞的活性和增殖，并与饮酒剂量有相关性。目前研究表明酒精性骨质疏松症发病机制有以下途径：（1）乙醇可作用于成骨细胞，减少骨的形成［7］；（2）乙醇作用于破骨细胞，增强骨的转化［8］；（3）乙醇作用于骨前体细胞，抑制分化；（4）乙醇通过影响肝肾功能、糖及蛋白质代谢及内分泌等其他途径［9-11］。

骨钙素是成骨细胞分泌的酸性蛋白，在骨基质中含量特别丰富，不易受骨吸收因素等的影响，反映成骨细胞的活性和骨形成的能力，尤其是新形成成骨细胞的活动状态，被骨质疏松症诊断指南中认可的骨形成标志物之一［12］。本次研究中，酒精性骨质疏松组、酒精性肝病组、酒精性肝病伴骨质疏松组的OC均不同程度地低于健康对照组，酒精性肝病伴骨质疏松组低于酒精性骨质疏松组和酒精性肝病组，且差异均有统计学意义（均P<0.05），酒精性骨质疏松组虽低于酒精性肝病组，但差异无统计学意义（P>0.05）。产生此现象的原因可能为：（1）酒精性肝病患者肝功能损伤导致维生素K 缺乏引起骨钙素的合成减少；（2）乙醇及代谢产物直接或间接的毒性作用于骨细胞及肝细胞造成损伤［13］；（3）乙醇代谢过程中刺激机体产生某些炎性细胞因子，进而损害不同靶器官［14-15］。

维生素D（vitamin D，VitD）是骨质疏松钙磷代谢调节指标，25（OH）D3 由肝脏产生，是血液循环系统中较为稳定的VitD，其含量可以用于评估机体内VitD 的总水平；其代谢产物1，25（OH）2D3 能够促进小肠细胞合成钙结合蛋白，从而增加小肠黏膜对钙的吸收，增加磷吸收；1，25（OH）2D3还能增加近端肾小管对钙、磷的重吸收，升高血钙水平，并增加骨密度。生理剂量时，1，25（OH）2D3 可直接调控骨的矿物质代谢，进而促进骨基质形成及类骨质矿化。大剂量时，1，25（OH）2D3促进破骨细胞生成，加快骨吸收。本次研究中，酒精性骨质疏松组、酒精性肝病组、酒精性肝病伴骨质疏松组的25（OH）D3 均不同程度地低于正常对照组，酒精性肝病伴骨质疏松组低于酒精性骨质疏松组和酒精性肝病组，且差异均有统计学意义（均P<0.05），酒精性骨质疏松组虽低于酒精性肝病组，但差异无统计学意义（P>0.05）。分析其具体原因可能为：（1）人体无法自体合成25（OH）D3，须从外界获得；长期饮酒造成肠道菌群紊乱，易导致吸收减少，进而导致骨质疏松的可能。（2）饮酒可导致肝代谢能力下降，引起VitD 缺乏，正常骨小梁的矿化能力被破坏、骨质软化、骨小梁骨折［16］。体内25（OH）D3 缺乏可加重酒精性肝病病情进展，主要机制包括代谢和遗传两方面：血清25（OH）D3 缺乏加重乙醇破坏肝细胞膜的完整性及加速消耗还原性谷胱甘肽，导致肝细胞变性坏死［17］；血清25（OH）D3缺乏增强了乙醇诱导的脂质过氧化反应，以及强化三酰甘油在肝脏内合成和沉积的诱导效应，促使体内产生各种细胞因子，可加重肝脏脂肪变性及纤维化程度；25（OH）D3 缺乏影响控制机体氧化应激水平的相关基因表达，导致肝脏的抗氧化应激能力降低［18-20］。

在乙醇相关的肝损害和骨质疏松的研究报道中我们发现大量相同的细胞因子如TNF-α、转化生长因子（TGF）-β、白细胞介素（IL）-6、IL-1 等［21-25］，说明两者发病机制存在一定的联系。本研究发现，酒精性骨质疏松组、酒精性肝病组、酒精性肝病伴骨质疏松组的TNF-α 均不同程度地高于健康对照组，酒精性肝病伴骨质疏松组高于酒精性骨质疏松组和酒精性肝病组，酒精性骨质疏松组低于酒精性肝病组，且差异均有统计学意义（均P<0.05）。文献报道TNF-α等炎症因子可通过抑制多种疾病共有信号通路Wnt途径调控细胞增殖［26-29］；TNF-α 亦可以引起肝细胞及成骨细胞的程序性坏死导致酒精性肝病及酒精性骨质疏松；综上考虑TNF-α参与了酒精性肝硬化及骨质疏松的发生、发展，其可能是二者发病的共同机制。

综上所述，我们考虑酒精性肝病、酒精性骨质疏松在发病过程中呈相辅相成的作用。OC、25（OH）D3、TNF-α 可能为其共同的发病机理，其既是发病的始动因素，又是其导致的结果。在临床中我们诊治酒精性疾病时应关注其伴随疾病，以达到对患者的全面诊治；更应对患者进行心理疏导及生活指导，帮助他们及早戒酒，健康生活，规避危险因素，减少疾病发生及快速进展。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突