质子泵抑制剂对免疫检查点抑制剂治疗原发性肝癌疗效的影响*

2022-08-15王家仁李芮宁黄超艺洪畅李绮美胡诚毅崔浩刘莉肖芦山

广东医学 2022年7期

王家仁, 李芮宁, 黄超艺, 洪畅, 李绮美, 胡诚毅, 崔浩, 刘莉△, 肖芦山△

南方医科大学南方医院 1大数据中心， 2感染科(广东广州 510515)

原发性肝癌在全球所有癌症中的发病率居于第5位，致死率居第2位[1]。原发性肝癌可分为肝细胞癌、肝内胆管癌和混合型肝癌，其中肝细胞癌占70%～90%，是最常见的恶性肿瘤之一[2-4]。原发性肝癌患者预后差，易复发，目前主要治疗手段包括肝切除术、原位肝移植术、肝动脉化疗栓塞(TACE)及局部消融等，然而50%的患者就诊时已是晚期，不宜采取上述方法[5]，放化疗等手段成为这些晚期患者仅存的治疗手段，但预后较差，5年生存率仅10%[6]。基于表柔比星DEB-TACE联合乐伐替尼的治疗方案有望成为不可切除肝癌患者的治疗策略[7]，但仍需要进一步验证。因此需要寻找其他的治疗方法，随着肿瘤免疫学的发展，免疫治疗已经应用到原发性肝癌患者的治疗中；并逐渐成为研究肿瘤治疗方法中的热点，不但可以提高机体免疫系统的抗肿瘤能力，而且对正常组织的影响十分轻微[8]。免疫检查点分子是膜结合分子的一种特殊亚型，能够调节T细胞活性，在介导肿瘤免疫逃逸中发挥关键的调节作用[9]。原发性肝癌中研究最为广泛的免疫检查点包括程序性死亡受体-1(PD-1)、程序性死亡配体-1(PD-L1)和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)。T淋巴细胞表面的 PD-1 可与癌细胞、树突状细胞等细胞表面的 PD-L1 结合，引起 CD8+T 淋巴细胞衰竭，从而抑制CD8+T淋巴细胞对癌细胞的杀伤作用；CD8+T淋巴细胞表面的CTLA-4 则通过与CD28竞争结合抗原提呈细胞表面的共刺激分子B7，抑制 CD8+T淋巴细胞的活化，从而介导癌细胞的免疫逃逸[10]。免疫检查点抑制剂(ICI)则是针对免疫检查点分子的单克隆抗体，属于免疫治疗的一种，目前已被用于治疗多种晚期恶性肿瘤。例如PD-1抑制剂可以抑制PD-1与PD-L1相结合，恢复T细胞的活性，增强免疫反应，减少肿瘤细胞的转移，缩小肿瘤体积[11]。有临床前研究和临床研究表明，ICI能够为包括肝细胞癌和胆管癌在内的许多肝癌患者提供生存益处[12]。临床上对肝癌患者的治疗中往往会用到多种药物，免疫治疗过程中的一些合并用药可能发挥免疫调节作用并影响到免疫治疗的效果[13]。此外，药物的相互作用在肿瘤学中也十分重要，与其他药物的相互作用可能导致ICI的代谢和药效发生变化，从而改变其疗效[14]。尽管越来越多的研究结果强调联合用药对ICI疗效的影响，但是关于使用质子泵抑制剂(PPI)对免疫治疗效果和接受免疫治疗的原发性肝癌患者生存率的影响的研究却很少。在这项回顾性研究中，我们评估了PPI对接受ICI治疗的原发性肝癌患者疗效的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性地收集了从2018年6月至2020年10月在南方医科大学南方医院接受免疫治疗的原发性肝癌患者信息，在免疫治疗前后30 d内使用PPI的患者有322例(PPI包括奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、艾普拉唑)，排除了合并其他癌症以及没有影像学资料不能评估其疗效的患者，最终将215例患者纳入进行分析，分为使用PPI组与未使用PPI组，见图1。本研究经南方医科大学南方医院医学伦理委员会(NFEC-2021-048)批准，患者对本回顾性分析的知情同意得到豁免。

图1 患者筛选流程

1.2 终点指标疗效评估标准为实体瘤反应评估标准 (RECIST 1.1) 横断面成像标准。研究终点包括无进展生存期(PFS)、疾病控制率(DCR)、次要终点为总生存期(OS)。DCR是指肿瘤在一定时间内缩小或保持稳定的患者比例，包括完全缓解(CR)、部分缓解(PR)或稳定(SD)至少4周的患者比例。PFS定义为从治疗开始到肿瘤进展的时间。OS定义为从治疗开始到死亡或最后一次随访的时间。

1.3 统计学方法采用SPSS 20.0统计软件，使用描述性统计报告患者的基线特征，并使用2检验与秩和检验进行组间比较。用 Kaplan-Meier 方法描述PFS和OS，使用Cox 比例风险回归进行PFS 和 OS 的单因素分析和多因素分析，并以 95% 的置信区间(CI)计算疾病进展和死亡的风险比(HR), 用单因素和多因素逻辑回归模型来测试影响因素与DCR 的关联。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基线特征纳入分析的215例患者中男性(90.7%)占大多数，大部分患者既往有乙肝(88.8%)和肝硬化(76.7%)病史，肝癌分期为BCLC C期(75.8%)，肝功能为Child A级(80.0%)。一共有165例患者使用了PPI，除了乙肝病史，使用PPI组与未使用PPI组的组间人口统计学特征和基线特征均保持平衡。见表1。

表1 使用PPI组与未使用PPI组的基线特征和后续治疗例(%)

2.2 PPI对免疫治疗疗效的影响在生存分析中，使用PPI组和未使用PPI组的PFS(P=0.679)和OS(P=0.887)差异无统计学意义，见图2。通过单因素和多因素回归分析发现，PPI的使用不是降低PFS(单因素HR=1.341；95%CI:0.950～1.894；多因素HR=1.334；95%CI:0.934～1.906)、OS(单因素HR=1.307；95%CI:0.647～2.638；多因素HR=1.098；95%CI:0.524～2.301)、DCR(单因素OR=0.778；95%CI:0.387～1.562；多因素OR=0.830；95%CI:0.398～1.732)的危险因素。见表2～4。

表2 215例患者PFS的单因素和多因素分析

注：A：使用PPI组与未使用PPI组的PFS对比；B：使用PPI组与未使用PPI组的OS对比

3 讨论

肠道微生物组在塑造全身免疫反应方面发挥着重要作用[15]。研究表明，肠道微生物组对接受抗PD-1免疫治疗的肝细胞癌患者的疗效有重要影响[16]。由于胃液pH值的变化，PPI对肠道微生物组具有负面作用[17]，而肠道微生物组的损伤可能对接受ICI治疗的原发性肝癌患者产生不利的临床结果，故而PPI的使用可能会影响原发性肝癌患者的免疫治疗效果。此外，有研究发现PPI可通过抑制 STAT3、TOPK 等信号通路抑制肿瘤的生长，通过抑制 V-H +-ATP 酶、细胞外信号调节激酶 1/2(ERK 1/2) 等改变肿瘤细胞的酸性微环境，进而影响肿瘤细胞的代谢[18]，也就是说PPI可能具有一定的抗肿瘤作用。PPI对原发性肝癌免疫治疗的效果有何影响还有待证实。

在这项针对接受ICI治疗的原发性肝癌患者的回顾性队列研究中，联合使用PPI后，没有发现肿瘤缓解或生存率的显著改善。我们研究发现PPI不影响OS和PFS，也不影响免疫治疗的效果。此前有对膀胱癌、肺癌和其他类型癌症的研究发现，PPI的使用显著降低了OS，并与PFS和肿瘤缓解呈负相关[19-20]。然而，在一项仅涉及中国肺癌患者的回顾性研究中，使用PPI的患者与未使用PPI的患者在OS或PFS方面没有差异[21]。有研究指出在确诊后使用PPI或H2受体拮抗剂(H2RA)与肝细胞癌患者的病死率升高有关[22]。而另一项关于肝细胞癌的研究发现临床疗效和预后与PPI暴露无关[23]，这个研究中包含38例亚洲人，我们的样本中包含了更多使用PPI的亚洲人，更具有代表性。PPI对免疫治疗的效果没有不良影响。一个可能的原因是原发性肝癌的免疫微环境或微生物组与其他类型的肿瘤不同。虽然已有关于肝癌与肠道微生物之间关系的临床前研究，但纳入研究的原发性肝癌患者的数量仍然很少[10]，肠道微生物对原发性肝癌的影响还需要进一步研究。

这项研究揭示了PPI对接受免疫治疗的原发性肝癌患者的疗效。所有患者均来自中国，更能代表中国患者的特点。在研究队列中，使用组与未使用组的人口统计学特征和临床基线特征基本相似。而以往的研究却没有展示不同组间的基线特征，基线时的混杂因素可能会影响到最后的结果。另外，我们研究之外的药物也可能影响微生物组或免疫系统，如糖皮质激素与接受ICI治疗的患者的不良临床结果有关[24]，但是在我们的215例患者中使用糖皮质激素的患者不超过10例，对我们的队列几乎没有影响。